Ebetrexat

1 ml de solução contém 20 mg de metotrexato (como sal dissódico).

Açao

Um citostático do grupo dos antimetabólitos, antagonista do ácido fólico. O metotrexato atua por meio da inibição competitiva da diidrofolato redutase e, consequentemente, inibe a síntese de DNA. Também é imunossupressor. Após a administração subcutânea, intramuscular e intravenosa, a biodisponibilidade do metotrexato é semelhante. Aproximadamente 50% do metotrexato liga-se às proteínas plasmáticas. Na fase de distribuição, acumula-se principalmente no fígado, rins e baço na forma de poliglutamatos, que permanecem nesses órgãos por várias semanas ou meses.Quando administrado em pequenas doses, penetra nos fluidos corporais em quantidades mínimas. Cerca de 10% dele é metabolizado no fígado, o principal metabólito é o 7-hidroximetotrexato. É excretado pelos rins, principalmente na forma inalterada. Cerca de 5-20% do metotrexato e 1-5% do 7-hidroximetotrexato são excretados na bile. O metotrexato está presente em quantidades significativas na circulação enterohepática. O T0,5 terminal médio é de 6-7 horas e mostra uma variabilidade considerável (3-17 horas); T0.5 é prolongado em pacientes com insuficiência renal, bem como em pacientes com derrame pleural ou ascite.

Dosagem

Artrite reumatóide (adultos). Administrar por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa (bolus). A dose inicial recomendada é de 7,5 mg uma vez por semana. Dependendo da gravidade individual da doença e da tolerância ao medicamento, a dose inicial pode ser aumentada. Como regra geral, não use mais do que 25 mg / semana. Uma resposta ao tratamento pode ser esperada após aproximadamente 4-8 semanas Após o efeito desejado ser alcançado, a dose deve ser gradualmente reduzida para a menor dose de manutenção efetiva possível. Formas poliarticulares de artrite idiopática juvenil (crianças e adolescentes). Subcutânea ou intramuscular. A dose recomendada é de 10-15 mg / m2 / semana. Em casos refratários, a dose semanal pode ser aumentada para 20 mg / m2 / semana. Não recomendado para crianças menores de idade Psoríase grave e artrite psoriática (adultos) Para ser administrado por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa (bolus). Recomenda-se que uma dose teste de 5 a 10 metotrexato parenteral seja administrada uma semana antes do início do tratamento. mg para avaliar os efeitos colaterais idiossincráticos A dose inicial recomendada é de 7,5 mg uma vez por semana A dose deve ser aumentada gradualmente. Em geral, as doses não devem exceder 25 mg / semana. Em casos excepcionais, uma dose mais elevada pode ser clinicamente justificada, mas a dose máxima de 30 mg / semana não deve ser excedida.A resposta ao tratamento pode ser esperada após cerca de 2-6 semanas. a dose deve ser gradualmente reduzida para a menor dose de manutenção eficaz possível. Grupos especiais de pacientes. Pacientes com insuficiência renal: depuração da creatinina (CCr)> 50 ml / min: usar 100% da dose necessária; CCr 20-50 ml / min: use 50% da dose necessária; O CCr de 0,5 de metotrexato pode ser estendido em até 4 vezes, portanto, em alguns casos pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o metotrexato.

Indicações

Artrite reumatóide ativa em pacientes adultos. Formas poliarticulares de artrite idiopática juvenil gravemente ativa, quando o tratamento com antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) falhou. Psoríase grave, refratária e incapacitante em pacientes adultos que não responderam adequadamente a outros tratamentos, como fototerapia, fotoquimioterapia (PUVA) e retinóides, e psoríase articular grave (artrite psoriática).

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao metotrexato ou a qualquer um dos excipientes. Compromisso hepático grave - bilirrubina sérica> 5 mg / dl (85,5 µmol / l). Abuso de álcool. Insuficiência renal grave - depuração da creatinina 2 mg / dl. História de doenças hematológicas, como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia clinicamente significativa. Imunodeficiência. Infecções graves, agudas ou crônicas, como tuberculose e infecção por HIV. Inflamação e / ou ulceração da mucosa oral. Doença de úlcera péptica ativa conhecida do estômago e / ou duodeno. Vacinação simultânea com vacinas vivas. Gravidez e amamentação.

Precauções

O metotrexato só deve ser administrado por ou sob a supervisão de médicos com conhecimento e experiência no uso de medicamentos citotóxicos antimetabólitos. Durante o tratamento com metotrexato, é necessária a monitorização regular do estado do paciente em intervalos curtos para detectar sinais de toxicidade do medicamento e avaliá-los o mais rapidamente possível. Antes de iniciar o tratamento com metotrexato ou re-administração após uma interrupção, deve ser realizado um hemograma completo com esfregaço e contagem de plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina sérica e albumina, radiografia de tórax e testes de função renal devem ser realizados, e gravidez deve ser excluída; se clinicamente indicado, exclui tuberculose e hepatite. Durante o tratamento - semanalmente durante as primeiras 2 semanas de tratamento, a seguir a cada 2 semanas durante o próximo mês, então pelo menos uma vez por mês durante os próximos 6 meses de tratamento e, então, pelo menos a cada 3 meses de tratamento: exame da boca e garganta para lesões da mucosa, hemograma completo com esfregaço e contagem de plaquetas, testes de função hepática, testes de função renal (incluindo análise de urina), testes para possível disfunção pulmonar e, se necessário, testes de função sanguínea cuspir. Check-ups mais frequentes devem ser considerados em idosos e ao aumentar a dose. Qualquer diminuição significativa no número de leucócitos ou plaquetas requer a interrupção imediata do tratamento e a implementação de tratamento de suporte apropriado. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar todos os sintomas sugestivos de desenvolvimento de infecção. O monitoramento particular de hemograma e contagem de plaquetas requer pacientes que estejam sendo tratados simultaneamente com outros medicamentos que são tóxicos para o sistema hematopoiético (por exemplo, leflunomida). A biópsia da medula óssea deve ser realizada durante o tratamento de longo prazo com metotrexato. Deve-se prestar atenção especial aos primeiros sinais de hepatotoxicidade. O tratamento não deve ser iniciado ou interrompido imediatamente se forem observadas anormalidades nos testes de função hepática ou anormalidades do material de biópsia antes ou durante o tratamento com metotrexato (devem ser resolvidas em 2 semanas; nesse ponto, o reinício do tratamento pode ser considerado). Não há evidências de que a biópsia do fígado seja útil no monitoramento da hepatotoxicidade no tratamento de doenças reumáticas. Em pacientes com psoríase, a necessidade de uma biópsia do fígado antes e durante o tratamento é controversa. Mais estudos são necessários para determinar se os testes hepáticos repetidos ou os testes de propeptídeo de colágeno tipo III são suficientemente eficazes para determinar a hepatotoxicidade. A avaliação individual do paciente deve ser realizada levando-se em consideração as diferenças na presença ou ausência de fatores de risco, tais como: consumo excessivo de álcool anterior, elevação persistente das enzimas hepáticas, história de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes, obesidade, exposição anterior a Drogas ou substâncias hepatotóxicas e tratamento de longo prazo com metotrexato ou o uso de doses cumulativas de ≥ 1,5 g. Se as enzimas hepáticas permanecerem altas, considere reduzir a dose de metotrexato ou interromper o tratamento. Durante o tratamento com metotrexato, outros medicamentos hepatotóxicos não devem ser usados, a menos que seja absolutamente necessário (neste caso, o consumo de álcool deve ser interrompido ou significativamente reduzido e a atividade das enzimas hepáticas deve ser monitorada de perto); isto também se aplica ao uso concomitante de medicamentos com efeito tóxico no sistema hematopoiético. A dose de metotrexato deve ser reduzida se ocorrer disfunção renal. A suspeita de disfunção renal (por exemplo, em pacientes idosos) requer testes mais frequentes, especialmente quando outras drogas são usadas concomitantemente com metotrexato que afetam sua excreção, causam danos renais (por exemplo, AINEs) ou podem ser prejudiciais ao sistema hematopoiético . Na presença de fatores de risco como disfunção renal (mesmo limítrofe), o uso concomitante de AINEs não é recomendado. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar quaisquer sintomas respiratórios angustiantes, como tosse persistente ou dispneia. Em pacientes com sintomas pulmonares, o metotrexato deve ser descontinuado e um exame completo (incluindo radiografia de tórax) para descartar infecção e tumores. Se houver suspeita de que os sintomas de doença pulmonar estão relacionados aos efeitos do metotrexato, o tratamento com corticosteroides deve ser iniciado e o tratamento com metotrexato não deve ser reiniciado. Em pacientes com sintomas pulmonares, o diagnóstico de infecções oportunistas, incluindo pneumocistose, também deve ser considerado. Deve-se ter cuidado especial: em pacientes com função pulmonar prejudicada; no caso de infecções crônicas latentes (por exemplo, herpes zoster, tuberculose, hepatite B ou C), devido à possibilidade de agravar a doença; em pacientes com acúmulo de fluido patológico nas cavidades corporais (por exemplo, com ascite ou derrame pleural), devido à eliminação prolongada de metotrexato (no caso de derrames pleurais e peritoneais, a drenagem deve ser realizada antes de iniciar o tratamento com metotrexato). Condições que levam à desidratação, como vômitos, diarréia, estomatite, podem aumentar a concentração e a toxicidade do metotrexato; nesses casos, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até a resolução dos sintomas. Diarreia e estomatite ulcerosa podem ser sinais de toxicidade do metotrexato e requerem a suspensão do tratamento. O tratamento deve ser interrompido se ocorrer vômito com sangue, fezes pretas ou sangue nas fezes.Linfomas malignos podem se desenvolver em pacientes recebendo baixas doses de metotrexato; neste caso, o tratamento deve ser interrompido; se o linfoma não mostrar sinais de regressão espontânea, é necessário o tratamento com medicamentos citotóxicos. A dermatite induzida por radiação e a dermatite induzida por queimadura solar (chamada de "reação-lembrete") podem voltar com metotrexato. As lesões cutâneas da psoríase podem piorar durante a exposição à luz ultravioleta e a administração concomitante de metotrexato. O metotrexato pode reduzir a resposta à vacinação e pode interferir nos resultados dos testes imunológicos. Durante o tratamento, a suplementação com ácido fólico ou ácido folínico pode ser considerada de acordo com as diretrizes de tratamento atuais. Deve ser lembrado que vitaminas ou outras preparações contendo ácido fólico, ácido folínico ou seus derivados podem reduzir a eficácia do metotrexato. Evite o contato do metotrexato com a pele e membranas mucosas. O uso de metotrexato em crianças <3 anos de idade não é recomendado.

Atividade indesejável

A ocorrência e intensidade dos efeitos indesejáveis ​​dependem da dose do medicamento e da frequência de administração, no entanto, podem ocorrer efeitos secundários graves mesmo com doses baixas de metotrexato. Muito frequentes: perda de apetite, náuseas, vómitos, dor abdominal, inflamação e ulceração da mucosa orofaríngea (especialmente nas primeiras 24-48 horas após a administração), aumento das enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatase alcalina) e níveis de bilirrubina. Comum: leucopenia, trombocitopenia, anemia, cefaléia, fadiga, sonolência, parestesia, complicações pulmonares devido a alveolite intersticial ou derrame pulmonar e morte relacionada a essas complicações (independentemente da dose e duração do tratamento com metotrexato; os sintomas mais comuns são : mal-estar geral, tosse seca e irritante, falta de ar que transforma-se em dispneia em repouso, dor no peito, febre), diarreia (especialmente nas primeiras 24-48 horas após a administração), erupção na pele, eritema, comichão. Pouco frequentes: herpes zoster, linfoma maligno, pancitopenia, agranulocitose, distúrbios hematopoiéticos, reações alérgicas, choque anafilático, diabetes mellitus, depressão, hemiplegia, vertigem, confusão, convulsões, leucoencefalopatia / encefalopatia (após administração parenteral) , fibrose pulmonar, derrame pleural, ulceração gastrointestinal e sangramento, pancreatite, desenvolvimento de esteatose, fibrose hepática e cirrose (ocorre frequentemente, apesar do monitoramento regular e das enzimas hepáticas normais), albumina sérica diminuída, urticária, fotossensibilidade, aumentada pigmentação da pele, queda de cabelo, distúrbios na cicatrização de feridas, aumento dos nódulos reumáticos, dor nas lesões psoriáticas (as lesões da psoríase podem ser exacerbadas pela radiação UV durante o tratamento com metotrexato), erupções herpéticas na pele, síndrome de Stevens-Johnson, tóxicos necrólise epidérmica, dor nas articulações, dor muscular, osteoporose, inflamação e ulceração da mucosa da bexiga (pode incluir hematúria), dor ao urinar, inflamação e ulceração da mucosa vaginal, reações no local da injeção - após a injeção intramuscular (sensação de queimação) ou lesão de tecido, formação de um abscesso estéril, perda de tecido adiposo). Raros: sepse, anemia megaloblástica, alterações de humor, alterações transitórias na percepção, paralisia, distúrbios da fala (incluindo disartria e afasia), distúrbios visuais graves, distopia grave de origem desconhecida, hipotensão, eventos tromboembólicos (incluindo trombose arterial e vascular) inflamação das veias, tromboflebite, trombose venosa profunda, trombose vascular retinal, embolia pulmonar), faringite, apneia, enterite, fezes com alcatrão, gengivite, hepatite aguda e hepatotoxicidade, exacerbação das alterações da pigmentação das unhas, separação da lâmina ungueal , acne, equimoses, hemorragia, eritema multiforme, erupções cutâneas eritematosas, fraturas devido a sobrecarga, azotemia, aborto espontâneo, oligospermia, distúrbios menstruais. Muito raros: infecção pelo vírus herpes simplex, hepatite, mielossupressão grave, anemia aplástica, hipogamaglobulinemia, dor, fraqueza muscular dos membros, disgeusia (gosto metálico), meningite asséptica aguda com meningite (paralisia, vômito), conjuntivite, pericardite, derrame pericárdico, tamponamento pericárdico, pneumonia por Pneumocystis carinii, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma brônquica, hematêmese, necrose hepática aguda, paroníquia aguda, furunculose, telangiectasia, proteinúria, morte fetal, distúrbios da espermatogênese , perda do impulso sexual, impotência, corrimento vaginal, infertilidade, febre. Desconhecido: infecções oportunistas (podem ser fatais em alguns casos), sepse fatal, histoplasmose e criptococose, nocardiose, infecção disseminada pelo vírus herpes simplex, infecções por citomegalovírus incluindo pneumonia, reativação da hepatite B, exacerbação da hepatite tipo C, linfadenopatia, doenças linfoproliferativas (parcialmente reversíveis), eosinofilia e neutropenia, imunossupressão, febre, vasculite alérgica, sangramento bolhoso, peritonite não infecciosa, insuficiência hepática, distúrbios na cicatrização de feridas. Os efeitos colaterais geralmente observados com doses mais altas de metotrexato em indicações oncológicas incluem: incomuns: nefropatia grave, insuficiência renal; muito raros: sensações anormais no crânio, perda temporária de visão.

Gravidez e lactação

O metotrexato é teratogênico, causa defeitos congênitos e / ou aborto espontâneo. O uso de metotrexato durante a gravidez é contra-indicado. Antes de iniciar o tratamento, a gravidez deve ser excluída usando métodos confiáveis, por exemplo, um teste de gravidez. Os pacientes (mulheres e homens) devem usar métodos contraceptivos eficazes durante e até 6 meses após a interrupção do tratamento com metotrexato. Como o metotrexato pode ser genotóxico, o aconselhamento genético deve estar disponível para todas as mulheres que planejam engravidar antes de iniciar o tratamento. Os homens devem procurar aconselhamento sobre o armazenamento de esperma antes do tratamento. O metotrexato passa para o leite materno e pode causar danos ao lactente, pelo que o seu uso durante a amamentação é contra-indicado.

Comentários

1 dose do medicamento contém

Interações

Os AINEs, incluindo o ácido salicílico, reduzem a secreção tubular do metotrexato, aumentando sua toxicidade; Os AINEs podem ser usados ​​durante o tratamento da artrite reumatóide com baixas doses de metotrexato, mas apenas sob estrita supervisão médica. O efeito hepatotóxico do metotrexato é agravado por outras drogas potencialmente prejudiciais ao fígado e ao sistema hematopoiético (ou seja, leflunomida, azatioprina, sulfassalazina e retinóides) e consumo regular de álcool. O álcool deve ser evitado durante o tratamento com metotrexato. A hematotoxicidade do metotrexato é agravada por drogas com efeito tóxico no sistema hematopoiético (por exemplo, metamizol). A terapia combinada com metotrexato e leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia. O metotrexato aumenta os níveis sanguíneos de mercaptopurinas, portanto, o tratamento combinado pode exigir ajuste da dose de cada um desses medicamentos. Os anticonvulsivantes reduzem a quantidade de metotrexato no sangue. O metotrexato aumenta o T0,5 do 5-fluorouracil. Salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, sedativos, contraceptivos orais, tetraciclinas, derivados de aminofenazona, sulfonamidas e ácido p-aminobenzóico deslocam o metotrexato dos locais de ligação às proteínas plasmáticas, aumentando assim sua biodisponibilidade (aumento indireto da dose). A probenecida e os ácidos orgânicos fracos podem reduzir a secreção tubular de metotrexato, aumentando também indiretamente a dose. Penicilinas, glicopeptídeos, sulfonamidas, ciprofloxacina e cefalotina podem reduzir a depuração renal do metotrexato, aumentando seus níveis sanguíneos e aumentando a toxicidade. Antibióticos orais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos não absorvíveis de amplo espectro podem limitar a absorção intestinal de metotrexato ou interromper a circulação entero-hepática, destruindo a flora intestinal ou inibindo a atividade metabólica das bactérias. Sulfonamidas, trimetoprima com sulfametoxazol, cloranfenicol e pirimetamina podem aumentar a mielotoxicidade do metotrexato. Drogas que causam deficiência de folato, por exemplo, sulfonamidas, trimetoprima com sulfametoxazol podem aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato (cuidado especial deve ser tomado em pacientes com deficiência de folato). Por outro lado, medicamentos contendo ácido folínico ou preparados vitamínicos com ácido fólico ou seus derivados podem reduzir a eficácia do metotrexato. O uso concomitante de metotrexato e outros medicamentos anti-reumáticos, por exemplo, sal de ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina, azatioprina, ciclosporina geralmente não aumenta a toxicidade do metotrexato. A terapia combinada com metotrexato e sulfassalazina pode aumentar a eficácia do metotrexato ao inibir a síntese de ácido fólico induzida por sulfassalazina e, portanto, aumentar o risco de efeitos tóxicos, mas isso só foi observado em pacientes individuais em alguns ensaios clínicos. A administração concomitante de metotrexato e omeprazol retarda a eliminação renal do metotrexato. Em um caso, o uso concomitante de metotrexato e pantoprazol inibiu a excreção renal de 7-hidroximetotrexato (um dos metabólitos do metotrexato), acompanhada de dor muscular e calafrios. O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina - os níveis sanguíneos da teofilina devem ser monitorizados durante esta terapêutica combinada. Evite o consumo excessivo de bebidas com cafeína ou teofilina (café, bebidas com cafeína, chá preto) durante o tratamento com metotrexato, pois a eficácia do metotrexato pode ser reduzida devido a uma possível interação de metotrexato e metilxantinas no nível dos receptores de adenosina. O metotrexato deve ser usado com cautela com drogas imunomoduladoras, especialmente em cirurgia ortopédica quando o risco de infecção é alto. Devido ao seu possível efeito no sistema imunológico, o metotrexato pode reduzir a eficácia da vacinação e causar falsos resultados de testes para avaliar a resposta imunológica (procedimentos imunológicos que registram uma resposta imunológica). As vacinas vivas são contra-indicadas durante o tratamento com metotrexato. A radioterapia durante o tratamento com metotrexato pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles ou óssea. A excreção de metotrexato pode ser retardada quando combinado com outros citostáticos. A colestiramina pode aumentar a eliminação não renal do metotrexato ao interromper a circulação hepática. Os anestésicos de óxido nítrico aumentam o efeito do metotrexato no metabolismo do ácido fólico e causam supressão grave e imprevisível da medula óssea e inflamação da mucosa oral; este efeito pode ser reduzido pela administração de folinato de cálcio.

Preço

Ebetrexat, preço 100% PLN 358,1

A preparação contém a substância: Metotrexato