A fibrose cística é uma doença genética que está mais frequentemente associada ao sistema respiratório - anormalidades na função pulmonar são observadas em até 90 por cento dos pacientes. Mas a fibrose cística também afeta os sistemas digestivo e reprodutivo, tornando os sintomas da fibrose cística muito variados e inconclusivos. O que é fibrose cística, como é diagnosticada e quais são as opções de tratamento?
Índice
- Fibrose cística: causas
- Fibrose cística: base genética
- Fibrose cística: sintomas e curso
- A fibrose cística e o sistema respiratório
- A fibrose cística e o sistema digestivo
- Fibrose cística e outros órgãos
- Fibrose cística: diagnóstico e monitoramento
- Triagem neonatal para fibrose cística
- Teste genético para fibrose cística
- Teste de suor
- Diagnóstico pré-natal na fibrose cística
- Fibrose cística: monitoramento
- Fibrose cística: tratamento
- Tratamento medicamentoso da fibrose cística
- Novos medicamentos para fibrose cística
- Tratamento não farmacológico da fibrose cística
- Dieta na fibrose cística
- Tratamento cirúrgico da fibrose cística
- O futuro da terapia de fibrose cística
Fibrose cística (fibrose cística, latim. mucoviscidosefibrose cística, FC, mucoviscoidose, mucoviscidose) é uma doença incurável de origem genética. É causada por uma mutação no gene do canal de cloreto, que se encontra nas membranas das células que constituem muitos órgãos. Esse defeito altera a composição das secreções produzidas pelas células.
Os sintomas da fibrose cística referem-se principalmente aos sistemas em que há uma produção contínua de muco, ou seja,
- sistema respiratório
- sistema digestivo
- sistema reprodutivo
O curso da doença é progressivo e as complicações mais graves geralmente dizem respeito aos pulmões.
Infelizmente, ainda não existe um tratamento causal totalmente eficaz para a fibrose cística, mas pesquisas sobre novas terapias estão sendo conduzidas em todo o mundo.
Fibrose cística: causas
A causa da fibrose cística é um defeito genético na proteína CFTR que forma um canal de cloreto na membrana plasmática. O papel deste canal é permitir que os íons cloreto passem através da membrana. Nas células produtoras de muco, a ejeção desses íons para fora da célula faz com que as moléculas de água sejam arrastadas. Como resultado, o muco fica mais fino e menos pegajoso.
Na fibrose cística, a composição do muco é perturbada e sua consistência é espessa e pegajosa, o que leva à obstrução dos dutos de saída. Esta patologia afeta as células glandulares localizadas nas paredes dos brônquios e em outros órgãos (pâncreas, fígado, trato gastrointestinal, trato genital).
Nas células das glândulas sudoríparas, o canal alterado impede a absorção de íons cloreto no interior das células. Isso resulta em um aumento significativo na quantidade de cloreto no suor. A determinação de sua concentração é a base dos chamados o teste do suor, que é um dos testes realizados quando há suspeita de fibrose cística.
Fibrose cística: base genética
A fibrose cística na população europeia ocorre com uma frequência de cerca de 1/2500 nascimentos.
A herança desta doença é autossômica recessiva. Isso significa que meninos e meninas podem ficar doentes.
A doença se manifesta quando ocorre uma mutação em ambos os alelos (variantes) do gene que codifica o canal de cloreto.
Se apenas uma variante sofre mutação, a pessoa é um portador saudável da mutação.
O risco de desenvolver a doença em um filho de dois pais portadores saudáveis é de 1: 4.
Existem muitas mutações diferentes no gene do canal de cloreto responsável pela fibrose cística. Dependendo do tipo de defeito genético, a doença assume diferentes formas de gravidade.
Fibrose cística: sintomas e curso
- A fibrose cística e o sistema respiratório
Anormalidades no funcionamento do sistema respiratório afetam mais de 90% dos pacientes com fibrose cística e, ao mesmo tempo, levam às complicações mais graves dessa doença.
Os pacientes sofrem de tosse crônica, dispneia progressiva e tolerância reduzida ao exercício.
O muco espesso e pegajoso permanece no trato respiratório e obstrui seu lúmen, limitando a penetração de células do sistema imunológico e drogas.
Tais condições favorecem a multiplicação de bactérias e o desenvolvimento de infecções.
Pneumonia e bronquite recorrentes são frequentemente causadas por bactérias do gênero Pseudomonas aeruginosaque se caracteriza por uma alta resistência aos antibióticos.
A fibrose cística está frequentemente associada a pólipos e inflamação crônica na cavidade nasal e seios paranasais. Normalmente, há coriza purulenta, febre e dores de cabeça características.
A inflamação crônica das vias aéreas leva a um enfraquecimento e destruição graduais de suas paredes, o que resulta no alargamento progressivo de seu lúmen (bronquiectasia) e fibrose pulmonar.
O aumento da resistência na circulação pulmonar causa hipertrofia e sobrecarga do ventrículo direito, conhecido como cor pulmonale.
Os componentes da hipóxia crônica são os chamados furar os dedos. O estágio final da lesão pulmonar é a insuficiência respiratória avançada.
- A fibrose cística e o sistema digestivo
Os sintomas de fibrose cística do sistema digestivo dizem respeito aos órgãos do parênquima (pâncreas, fígado) e ao lúmen do trato digestivo (intestino).
Um dos primeiros sintomas da fibrose cística pode ser icterícia prolongada e atraso na doação de mecônio pelo recém-nascido. A obstrução intestinal por mecônio espesso pode causar obstrução de mecônio neonatal.
A obstrução intestinal causada por fezes duras em pacientes idosos é chamada de Síndrome Obstrutiva do Intestino Distal (DIOS), uma síndrome de obstrução do intestino distal.
Os sintomas incluem retenção de fezes, vômitos e dor abdominal, além de um padrão característico de níveis de fluido em uma radiografia abdominal.
O bloqueio dos ductos pancreáticos por muco espesso aprisiona as enzimas digestivas, que destroem gradualmente o tecido pancreático e levam à inflamação recorrente. As enzimas pancreáticas não atingem seu local de destino (intestino delgado) e não podem desempenhar suas funções adequadamente. Isso causa problemas de digestão e absorção de gorduras e carboidratos.
As deficiências nutricionais retardam o crescimento e o desenvolvimento da criança.
A redução na absorção de proteínas pode levar ao edema generalizado.
A falta de absorção das gorduras impede a absorção das vitaminas nelas solúveis - vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K.
As gorduras não digeridas são a causa da chamada fezes gordurosas - têm textura oleosa e odor fétido.
A destruição progressiva do pâncreas pode resultar em falência endócrina e diminuição da produção de insulina.
A consequência desses distúrbios é o diabetes secundário. Estima-se que o diabetes se desenvolva em aproximadamente 30% dos pacientes com fibrose cística antes dos 30 anos.
Distúrbios na secreção e composição da bile levam ao desenvolvimento da doença do cálculo biliar. A colestase crônica causa danos secundários ao fígado e pode causar os chamados cirrose biliar.
O bloqueio do fluxo da bile piora os sintomas da síndrome de má absorção.
A presença de muco espesso nos intestinos causa dores de estômago incômodas. Como no trato respiratório, esse muco se torna o ambiente para o crescimento bacteriano.
A colonização excessiva do intestino delgado é chamada de síndrome de supercrescimento bacteriano (síndrome SIBO).
- Fibrose cística e outros órgãos
O aumento da densidade do muco no trato genital da mulher pode levar a problemas de fertilidade. No entanto, a infertilidade completa afeta mais os homens do que as mulheres.
Uma doença típica do sistema reprodutor que acompanha a fibrose cística em homens é a aplasia congênita (falta de educação) dos canais deferentes. Mesmo se os canais deferentes estiverem bem desenvolvidos, eles podem, como outros órgãos, ficar bloqueados por muco espesso. A redução na contagem de esperma e / ou motilidade no sêmen também é comum.
A perda excessiva de sal com o suor leva a distúrbios eletrolíticos, causando alterações no funcionamento de vários órgãos - fraqueza muscular, distúrbios do ritmo cardíaco, redução da pressão arterial.
Crianças com fibrose cística são especialmente propensas à desidratação
Em alguns pacientes, são observados distúrbios da coagulação do sangue, associados à diminuição da absorção intestinal de vitamina K. A exacerbação desses sintomas também pode ser causada por uma disfunção hepática, onde ocorre a síntese dos fatores de coagulação do plasma.
A osteoporose pode se desenvolver por meio de um mecanismo semelhante causado por uma má absorção de vitamina D.
Fibrose cística: diagnóstico e monitoramento
- Triagem neonatal para fibrose cística
A partir de junho de 2009, todos os recém-nascidos na Polônia estão incluídos no programa de rastreamento de fibrose cística, financiado pelo Ministério da Saúde.
Eles permitem reconhecer a doença antes do aparecimento dos primeiros sintomas. O teste consiste em tirar uma gota de sangue do calcanhar de um recém-nascido em um lenço de papel especial e submetê-lo a análises laboratoriais.
O resultado da análise pode estar dentro da faixa normal - então o teste está concluído - ou desviar-se significativamente dela.
Nesse caso, os pais são informados sobre a necessidade de realizar diagnósticos e tratamentos adicionais em uma clínica especializada.
Se o resultado do teste de sangue estiver na fronteira entre normal e patologia, uma segunda amostra de sangue é coletada. A reanálise permite que você confirme ou exclua uma alta probabilidade da doença.
- Teste genético para fibrose cística
Uma criança com resultado de rastreamento anormal, sinais clínicos de fibrose cística ou histórico familiar da doença deve ser testada geneticamente.
Consiste na busca de mutações no gene que codifica a proteína CFTR. Os testes atualmente disponíveis permitem a detecção de cerca de 500 das mutações mais comuns (de mais de 1.900 conhecidas).
Em pacientes com mutações raras, pode acontecer que o teste genético seja negativo, apesar da presença da doença.
- Teste de suor
O teste do suor é um teste relativamente simples que mede a concentração de íons cloreto no suor. O paciente recebe um medicamento (pilocarpina) para aumentar a secreção de suor pelas glândulas sudoríparas.
Um resultado de teste positivo é uma concentração de íon cloreto acima de 60 mmol / L em duas medições independentes.
O resultado não diagnóstico do teste é uma concentração entre 30-60 mmol / l - neste caso, o paciente deve ser encaminhado para um teste genético de verificação.
Uma concentração de cloreto abaixo de 30 mmol / l é um resultado negativo - novos testes são realizados apenas na presença de sintomas típicos de fibrose cística.
O resultado do teste do suor pode ser falso positivo em pacientes com distúrbios hormonais (hipotireoidismo, insuficiência adrenal), distúrbios alimentares ou outras doenças metabólicas.
Nesses casos, é importante analisar cuidadosamente todos os sintomas clínicos e realizar testes adicionais.
- Diagnóstico pré-natal na fibrose cística
Pessoas que planejam ter filhos podem se submeter a testes genéticos da sequência do gene CFTR, que avalia o risco de seus filhos adoecerem. Devem ser considerados principalmente na presença de fibrose cística em seus familiares.
As opções de diagnóstico durante a gravidez incluem biópsia de vilo corial (remoção de fragmentos de placenta) ou amniocentese (coleta de amostra de líquido amniótico). São métodos invasivos, portanto, a decisão de conduzi-los requer consciência do risco de possíveis complicações.
No caso de gravidez realizada por meio de técnicas de reprodução assistida (in vitro), existe a possibilidade de diagnóstico pré-implantação. Consiste em testar a mutação do gene CFTR em células reprodutivas antes da fertilização, ou testar o embrião antes de implantá-lo no útero.
Fibrose cística: monitoramento
Os pacientes que sofrem de fibrose cística devem ser submetidos a exames regulares para avaliar o grau de progressão da doença e a ocorrência de possíveis complicações.
Imagens do tórax (radiografia de tórax ou tomografia computadorizada), bem como testes de função pulmonar (espirometria) são padrão.
Um teste adicional para avaliar a eficiência respiratória do paciente é a oximetria de pulso.
O escarro também deve ser coletado para teste microbiológico em cada visita de controle. O tipo de microrganismos que colonizam o trato respiratório é o fator chave que determina a seleção de um regime de antibioticoterapia.
Os órgãos da cavidade abdominal (fígado, pâncreas, baço) são avaliados por ultrassom. Além disso, os níveis de marcadores laboratoriais de disfunção desses órgãos - enzimas hepáticas e enzimas pancreáticas - são monitorados.
Um sinal de digestão prejudicada de gorduras é um aumento em sua concentração nas fezes.
Também são realizados regularmente exames para detecção precoce do diabetes (glicemia de jejum e teste oral de tolerância à glicose - OGTT). É muito importante monitorar constantemente o estado nutricional.
Fibrose cística: tratamento
Até o momento, nenhum tratamento causal para a fibrose cística foi inventado.Os métodos terapêuticos utilizados até o momento visavam amenizar os efeitos da doença, prolongar a sobrevida dos pacientes e melhorar sua qualidade de vida.
Atualmente, há grandes esperanças em relação a um grupo de medicamentos modernos que afetam diretamente o defeito da proteína CFTR subjacente à fibrose cística.
Ainda é muito importante a realização de terapia farmacológica e o uso de várias formas de fisioterapia, dieta e psicoterapia.
- Tratamento medicamentoso da fibrose cística
Os seguintes grupos de medicamentos são usados no tratamento da fibrose cística:
- drogas para diluir o muco (mucolíticos) na forma de aerossóis, como dornase alfa e substâncias hiperosmóticas que atraem moléculas de água (NaCl hipertônico, manitol)
- antibióticos, usados profilaticamente e em infecções crônicas e exacerbações da doença. O tratamento das infecções respiratórias recorrentes é um dos maiores desafios terapêuticos.
Os antibióticos são administrados por inalação (tobramicina, colistina) e por via oral (azitromicina, ciprofloxacina).
Um problema particularmente importante é o tratamento de infecções bacterianas de longo prazo Pseudomonas aeruginosa. A natureza crônica da doença favorece o desenvolvimento de cepas de bactérias multirresistentes - broncodilatadores (especialmente antes de inalar antibióticos inalados)
- antiinflamatórios não esteroidais e / ou glicocorticosteroides para reduzir a inflamação nos pulmões
- substitutos para enzimas pancreáticas (lipase) e vitaminas solúveis em gordura (A, D, E e K)
- bifosfonatos no tratamento da osteoporose
Se houver diabetes mellitus, é necessário administrar insulina.
- Novos medicamentos para fibrose cística
O grupo de novos medicamentos utilizados no tratamento da fibrose cística inclui os chamados Moduladores da proteína CFTR: Lumacaftor, aumentando a quantidade de proteínas CFTR na membrana celular, e Ivacaftor, potencializando sua ação.
Ambos os medicamentos só podem ser usados em pacientes com certas mutações no gene CFTR, pois apenas alguns deles respondem a esse tipo de terapia. Esses medicamentos podem ser usados em terapia combinada.
Uma desvantagem significativa dessas preparações é o preço muito alto.
Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a eficácia desse grupo de medicamentos e a possibilidade de seu uso na terapia direcionada da fibrose cística.
Os resultados disponíveis até o momento indicam melhora tanto do quadro clínico quanto da sobrevida dos pacientes.
- Tratamento não farmacológico da fibrose cística
Além da terapia farmacológica, métodos adicionais de tratamento também desempenham um papel extremamente importante. Pertencem a eles:
- reabilitação respiratória, ou seja, várias técnicas fisioterapêuticas (massagens, tapinhas, vibrações), apoiando a expectoração do muco remanescente no trato respiratório. A remoção sistemática de secreções facilita a respiração, reduz a inflamação e limpa o trato respiratório das bactérias que nelas residem
- atividade física, recomendada para todos os pacientes, exceto nos casos mais graves
- exercícios respiratórios, como soprar em dispositivos bucais especiais, mobilizam secreções e fortalecem as vias aéreas
- suporte mecânico da respiração durante o sono (ventilação não invasiva), evitando quedas noturnas na concentração de oxigênio no sangue
- oxigenoterapia em caso de insuficiência respiratória
- vacinações preventivas, incluindo vacinação anual contra os vírus da gripe
- Técnicas de reprodução assistida em pacientes com problemas de fertilidade
Pacientes com fibrose cística também devem receber apoio psicológico
- Dieta na fibrose cística
O objetivo do tratamento nutricional de pacientes com fibrose cística é prevenir a desnutrição, garantindo um fornecimento adequado de calorias (120-150% da necessidade energética diária normal).
A dieta deve ser rica em proteínas e rica em gordura.
Você deve cuidar da quantidade certa de sódio, que é constantemente perdido em quantidades excessivas com o suor.
É importante complementar as deficiências de vitaminas (A, D, E, K) e minerais (zinco, selênio) e o fornecimento de preparações de enzimas pancreáticas.
A hidratação adequada e o consumo de alimentos ricos em fibras ajudam a prevenir a constipação.
Em casos de desnutrição extrema, a nutrição enteral ou parenteral deve ser considerada.
- Tratamento cirúrgico da fibrose cística
O tratamento cirúrgico é reservado para os estágios mais graves e complicados do desenvolvimento da doença.
A insuficiência respiratória avançada, não passível de tratamento por métodos padrão, é uma indicação para transplante de pulmão.
Outros procedimentos pulmonares também podem ser necessários, como lobectomia para infecções graves e complicadas ou embolização das artérias brônquicas em casos de sangramento maciço.
A cirrose hepática avançada pode ser uma indicação para o transplante de fígado.
- O futuro da terapia de fibrose cística
Estão em andamento pesquisas sobre novos grupos de medicamentos que podem ser usados no tratamento da fibrose cística. Você está procurando uma substância:
- ativação de canais alternativos de cloreto (por exemplo, análogos UTP)
- bloqueadores de canais de sódio (por exemplo, amilorida)
- efetivamente reduzindo a inflamação nos pulmões
- contra cepas de bactérias resistentes a vários medicamentos
A esperança para os pacientes com fibrose cística é a pesquisa em terapia gênica realizada em todo o mundo, que consiste em substituir o gene CFTR danificado por sua versão correta.
Adenovírus ou lipossomas (vesículas fosfolipídicas) são usados como carreadores do gene, que, após entrar nas células, deve introduzir o DNA correto nelas.
Os resultados dos ensaios realizados até agora não demonstraram a eficácia da introdução deste método em regimes de tratamento padrão.
Há uma busca contínua por melhores tratamentos para os efeitos da fibrose cística, incluindo novas formulações nutricionais. A eficácia da suplementação com probióticos, vitaminas e aminoácidos selecionados é testada.
O desenvolvimento de técnicas de biologia molecular permite mudar os objetivos terapêuticos do tratamento puramente sintomático para a busca de métodos de terapia precisos e individualizados.
Bibliografia:
- "Fibrose cística: alvos terapêuticos atuais e abordagens futuras" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, acesso online
- "Monitorando adolescentes com fibrose cística" James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, MD, 2006, acesso on-line
- "Avanços no diagnóstico e tratamento da fibrose cística" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, pp. 597-600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, editora MP
- Clínica de Tratamento de Fibrose Cística, Instituto da Mãe e da Criança, 01-211 Varsóvia, 17A Kasprzaka St., Leipzig Building, térreo, gab. 25, tel. 22 32 77 231, 22 32 77 371
- Sociedade Polonesa de Combate à Fibrose Cística
Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, telefone: 18/267 60 60 ramal 331; 342, telefone / fax: 18/267 60 60 ramal 349, linha de apoio gratuita: 0 800 111 169 - Fundação MATIO
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