MabThera®

1 frasco (11,7 ml) contém 1400 mg de rituximab (1 ml contém 120 mg de rituximab).

Açao

Rituximab é um anticorpo monoclonal humano-murino quimérico produzido por engenharia genética. É uma imunoglobulina glicosilada que contém sequências constantes de IgG1 humana e sequências variáveis ​​de cadeia leve e pesada de camundongo. O anticorpo é produzido em uma suspensão de células de ovário de hamster chinês em cultura e purificado usando cromatografia seletiva e métodos de troca iônica e procedimentos específicos de inativação e remoção de vírus. O rituximabe se liga especificamente ao antígeno CD20 transmembrana, que é uma fosfoproteína não glicosilada encontrada em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros. B. Os possíveis mecanismos de lise celular incluem citotoxicidade dependente do complemento (CDC) associada à ligação do componente C1q e citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC) mediada por um ou mais tipos de receptores Fcγ na superfície dos granulócitos, macrófagos e linfócitos NK. A ligação do rituximabe ao antígeno CD20 nos linfócitos B também mostrou induzir a morte celular por apoptose. Após a administração subcutânea, o rituximabe é absorvido lentamente e atinge C após aproximadamente 3 dias. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 71%. A exposição ao rituximabe aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de doses de 375 mg / m2 a 800 mg / m2 (administração subcutânea). Os parâmetros farmacocinéticos (depuração, volume de distribuição e meia-vida de eliminação) são semelhantes para a formulação subcutânea e intravenosa. A eliminação média estimada T0,5 para o fármaco administrado por via subcutânea é de 29,7 dias (intervalo de 9,9 a 91,2 dias). O medicamento para administração subcutânea contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), uma enzima usada para aumentar a dispersão e absorção de medicamentos co-administrados no caso de injeção subcutânea.

Dosagem

Subcutaneamente. Adultos: 1400 mg, independentemente da área de superfície corporal do paciente. Antes de iniciar a solução de rituximabe para injeção sob a pele, todos os pacientes devem primeiro receber a dose completa de solução de rituximabe para infusão por via intravenosa. Os pacientes que não puderam receber uma dose completa de infusão intravenosa devem receber infusão de rituximabe nos ciclos de tratamento subsequentes até que a dose intravenosa total tenha sido administrada. A mudança para a forma subcutânea do medicamento só é possível no segundo ciclo de tratamento ou subsequente. Linfomas foliculares não-Hodgkin. Terapia combinada. A dose de rituximabe em combinação com quimioterapia no tratamento de indução de pacientes não tratados previamente com linfoma folicular não-Hodgkin ou em pacientes com linfoma folicular recidivante ou refratário: no primeiro ciclo, rituximabe como solução para infusão na dose de 375 mg / m2, seguido de solução injetável de rituximabe sob a pele em uma dose fixa de 1400 mg / ciclo por até 8 ciclos consecutivos. O rituximabe deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após a administração intravenosa do componente glicocorticoide da quimioterapia, quando apropriado. Cuidados de suporte. Linfoma folicular não-Hodgkin não tratado anteriormente: a dose de manutenção recomendada de solução de injeção subcutânea de rituximabe para respondedores ao linfoma não-Hodgkin folicular não tratado anteriormente é de 1.400 mg a cada 2 meses (início de 2 meses desde a última dose da terapia de indução) até a progressão da doença ou por um período máximo de 2 anos (12 infusões no total). Pacientes com linfoma folicular recidivante ou refratário: a dose recomendada de solução de injeção subcutânea de rituximabe para terapia de manutenção em pacientes com linfoma folicular recorrente ou refratário que responderam à terapia de indução é: 1.400 mg a cada 3 meses (começando 3 meses após a última dose da terapia de indução) até a progressão da doença ou por um período máximo de 2 anos (8 infusões no total). Linfomas não-Hodgkin difusos de grandes células B. Rituximabe deve ser usado em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona). Para o primeiro ciclo, o rituximabe é administrado como uma infusão intravenosa de 375 mg / m2, seguido por uma dose constante de 1400 mg / ciclo de solução injetável subcutânea para um total de 8 ciclos. O rituximabe deve ser administrado no Dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após a administração intravenosa prévia do componente glicocorticóide do regime CHOP. A segurança e eficácia de rituximabe em combinação com outros regimes de quimioterapia no tratamento de linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B não foram estabelecidas. Modificações da dose durante o tratamento. A redução da dose de rituximabe não é recomendada. Reduções de dose padrão para agentes quimioterápicos devem ser usadas quando o medicamento é usado em combinação com quimioterapia. Grupos especiais de pacientes. Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (> 65 anos). A segurança e eficácia do medicamento em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas Modo de administração. O medicamento deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente em um local onde todos os recursos necessários para a ressuscitação estejam imediatamente disponíveis. Os pacientes devem ser observados por um período mínimo de 15 minutos após a administração do medicamento e por mais tempo no caso de pacientes com maior risco de reações de hipersensibilidade. A pré-medicação antipirética e anti-histamínica (por exemplo, paracetamol e difenidramina) deve ser administrada antes de cada administração de rituximabe. A pré-medicação com um glicocorticoide deve ser considerada em pacientes com linfoma não Hodgkin que não estejam recebendo rituximabe em combinação com quimioterapia contendo glicocorticoide. É importante verificar o rótulo do medicamento todas as vezes para se certificar de que está recebendo o medicamento correto para o paciente (intravenoso ou subcutâneo) e a dose. A solução de rituximab para injeção subcutânea só deve ser administrada por injeção subcutânea durante aproximadamente 5 minutos. A agulha hipodérmica deve ser colocada na seringa imediatamente antes da administração para evitar entupimento. Injetar por via subcutânea apenas no abdômen (não existem dados disponíveis para injeção em outras partes do corpo). Nunca use em áreas onde haja vermelhidão, sensibilidade ou endurecimento da pele, hematomas, manchas ou cicatrizes. Durante o tratamento com a preparação, outros medicamentos administrados por via subcutânea são melhor administrados em locais diferentes. Se a injeção for interrompida, pode ser reiniciada no mesmo local ou em um local diferente, se apropriado.

Indicações

Tratamento do linfoma não Hodgkin (LNH) em adultos: tratamento de pacientes não tratados previamente com linfoma folicular em estágio III-IV em combinação com quimioterapia; tratamento de manutenção de pacientes com linfoma não-Hodgkin folicular que responderam à terapia de indução; tratamento de pacientes com linfomas não-Hodgkin difusos de grandes células B com um antígeno CD20 positivo, em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao rituximabe, hialuronidase, qualquer outro ingrediente da preparação ou às proteínas de camundongo. Infecções ativas e graves. Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Precauções

Para melhorar a rastreabilidade das preparações biológicas, o nome comercial do medicamento administrado e o número do lote devem ser claramente inseridos (ou circulados) no prontuário do paciente. O uso do fármaco como monoterapia em pacientes com linfoma folicular de estágio III-IV clínico, refratário à quimioterapia ou na segunda recaída ou subsequente após quimioterapia, não deve ser recomendado, pois a segurança da solução de rituximabe para injeção subcutânea não foi estabelecida. Uma vez por semana Devido ao risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), os pacientes em uso do medicamento devem ser monitorados regularmente quanto a sintomas neurológicos ou aparecimento de sintomas sugestivos de LMP. Se houver suspeita de PML, o tratamento deve ser interrompido imediatamente até que o diagnóstico seja descartado. Se houver dúvidas diagnósticas, deve-se realizar ressonância magnética com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano para determinação do DNA do vírus JC e reavaliação neurológica. Tenha especial cuidado, pois os sintomas de PML podem passar despercebidos pelo paciente. Se um paciente desenvolver sintomas de PML, o tratamento com a preparação deve ser descontinuado definitivamente. O tratamento com a preparação está associado à ocorrência de reações medicamentosas, que podem estar associadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e as reações anafiláticas e de hipersensibilidade não estão relacionadas à via de administração e ocorrem com a terapia com rituximabe intravenoso e subcutâneo. Todos os pacientes devem primeiro receber a dose completa de rituximabe intravenoso antes de iniciar a administração subcutânea. O maior risco de reações relacionadas ao medicamento é geralmente observado durante o primeiro ciclo de tratamento, portanto, o início do tratamento com rituximabe intravenoso proporcionará um alívio mais eficaz das reações adversas ao diminuir ou interromper a infusão. A síndrome de liberação grave de citocinas ocorre mais comumente durante as primeiras ou primeiras 2 horas do início da primeira infusão. A preparação deve ser usada com particular cuidado em pacientes com uma grande carga tumoral ou com um grande número (≥25 x 109 / l) de células tumorais circulantes, devido ao risco aumentado de síndrome de liberação de citocinas grave. Deve-se considerar a redução da primeira taxa de infusão nesses pacientes ou a divisão da dose em 2 dias para o ciclo 1 e cada ciclo subsequente se a contagem de linfócitos ainda for> 25 x 109 / L. Pacientes com histórico de insuficiência respiratória ou infiltração pulmonar induzida por tumor apresentam risco particular de complicações e devem ser tratados com maior cautela. Em pacientes que desenvolvem uma síndrome grave de liberação de citocinas, a infusão deve ser interrompida imediatamente e instituído um tratamento sintomático intensivo. Como pode ocorrer deterioração clínica após uma melhora inicial, todos os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam descartadas.Após a administração intravenosa de produtos proteicos, também podem ocorrer reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade (ao contrário da síndrome de liberação de citocinas, geralmente ocorrem nos primeiros minutos após o início da infusão); medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade devem estar disponíveis para uso imediato durante a administração de rituximabe. Outras reações, relatadas em alguns casos, incluíram infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Devido à possibilidade de hipotensão durante a infusão, deve-se considerar a suspensão dos medicamentos anti-hipertensivos 12 horas antes da infusão de rituximabe. A administração subcutânea tem sido associada ao desenvolvimento de reações cutâneas leves ou moderadas (grau 1 ou 2) que geralmente se resolvem sem tratamento específico. O tratamento com rituximabe deve ser descontinuado definitivamente em caso de reações cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Deve ser usado com cautela em pacientes com contagem de neutrófilos de 9 / le / ou contagem de plaquetas de 9 / l, devido à experiência clínica limitada em tais pacientes. Os hemogramas completos, incluindo contagens de neutrófilos e plaquetas, devem ser monitorados regularmente durante o tratamento. Deve-se ter cuidado especial ao considerar o uso da preparação em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas e em pacientes com doenças subjacentes que podem predispor os pacientes a infecções graves. O uso de rituximabe pode estar associado à reativação da hepatite B (com risco de hepatite fulminante com desfecho fatal), tanto em pacientes HBsAg + ve (HBsAg + ve) quanto em pacientes HBsAg + ve negativos. , mas um anticorpo de antígeno central anti-HB (HBsAg-ve / HBcAb + ve) foi detectado, especialmente quando o medicamento é administrado em combinação com glicocorticóides ou quimioterapia. A triagem da hepatite B, incluindo pelo menos o teste de HBsAg e HBcAb, deve ser realizada em todos os pacientes antes do início da terapia com rituximabe. O diagnóstico deve ser complementado com a avaliação de outros marcadores de infecção de acordo com as recomendações locais. Pacientes com infecção de hepatite B ativa não devem ser tratados com rituximabe. Pacientes sorologicamente positivos para infecção por HBV - HBsAg e / ou HBcAb (mas nenhum estado de doença ativa conhecido) devem ser consultados por um especialista em doenças infecciosas antes de iniciar o tratamento com rituximabe e, em seguida, monitorados e monitorados de perto de acordo com os padrões locais. para prevenir a reativação da infecção por hepatite B. Devido ao risco aumentado de cardiotoxicidade, os pacientes com histórico de doença cardíaca e aqueles que receberam quimioterapia cardiotóxica devem ser monitorados de perto.

Atividade indesejável

O perfil de segurança da solução de rituximabe para injeção subcutânea é semelhante ao observado com a formulação intravenosa, exceto para reações cutâneas locais. As reações cutâneas locais são muito comuns em pacientes que recebem rituximabe por via subcutânea. As reações cutâneas locais mais comuns são eritema (13%), dor no local da injeção (7%) e inchaço no local da injeção (4%). Os eventos adversos após a administração subcutânea são leves a moderados. As reações medicamentosas subcutâneas graves (grau ≥3) podem incluir erupção cutânea de grau 3 no local da injeção e boca seca. Reações cutâneas locais de qualquer grau ocorrem com mais freqüência durante o primeiro ciclo, depois no segundo ciclo, e diminuem a cada injeção subsequente. A seguir estão os efeitos colaterais relatados com o uso de rituximabe intravenoso em pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfocítica crônica (LLC), isoladamente ou em combinação com quimioterapia. As reações adversas medicamentosas (RAMs) graves mais comumente relatadas foram reações relacionadas à infusão (incluindo síndrome de liberação de citocinas, síndrome de lise tumoral), infecções e eventos cardiovasculares. Outras reações adversas graves relatadas foram: infecções virais graves, incluindo infecções causadas por vírus Herpes (citomegalovírus, vírus varicela-zoster e vírus herpes simplex), vírus da hepatite C, vírus da hepatite B, vírus JC (Leucoencefalopatia multifocal progressiva - PML) - Foram relatadas fatalidades. Em pacientes com sarcoma de Kaposi pré-existente tratados com rituximabe, a progressão do tumor foi observada em pacientes com indicações não aprovadas, e a maioria dos pacientes era HIV positiva. Muito comuns: infecção bacteriana, infecção viral, bronquite, neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia, efeitos colaterais relacionados à infusão, angioedema, náusea, prurido, erupção cutânea, alopecia, pirexia, calafrios, astenia, dor de cabeça, diminuição da pressão arterial IgG. Comum: sepse, pneumonia, infecção febril, herpes zoster, infecções do trato respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, bronquite aguda, sinusite, hepatite B (incluindo infecções primárias e reativação da hepatite B, mais comuns em pacientes receber rituximabe em combinação com quimioterapia citotóxica), anemia, anemia aplástica, granulocitopenia, hipersensibilidade, hiperglicemia, perda de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia, parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, dor de cabeça, vasodilatação, tontura ansiedade, distúrbio lacrimal, conjuntivite, zumbido, dor de ouvido, infarto do miocárdio (incluindo casos raramente relatados com resultado fatal), arritmia, fibrilação atrial, taquicardia, distúrbios cardíacos, hipertensão, hipotensão ortostática, pressão arterial baixa, broncoespasmo (incluindo raro casos fatais relatados), doenças respiratórias, dor l Tórax, dispneia, tosse aumentada, rinite, vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, indigestão, anorexia, irritação da garganta, urticária, sudorese, suores noturnos, doenças de pele, tensão muscular, dor dor muscular, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor, dor tumoral, vermelhidão, mal-estar, síndrome do frio, fadiga, calafrios, falência de múltiplos órgãos (incluindo casos raros com desfecho fatal). Pouco frequentes: distúrbios de coagulação, anemia aplástica, anemia hemolítica, linfadenopatia, depressão, nervosismo, disgeusia, insuficiência ventricular esquerda, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, angina de peito, isquemia miocárdica, bradicardia, asma, bronquiolite obliteração, hipoxia, distúrbios abdômen aumentado, dor no local da injeção. Raros: infecções virais graves, anafilaxia, eventos cardíacos graves (incluindo casos fatais raramente notificados), doença pulmonar intersticial (incluindo casos fatais). Muito raros: aumento transitório de IgM sérica, síndrome de lise tumoral e síndrome de liberação de citocinas (incluindo casos raramente relatados com desfecho fatal), doença do soro, neuropatia periférica, paralisia do nervo facial, perda grave de visão, insuficiência cardíaca (incluindo casos raramente relatados com fatal), vasculite (predominantemente cutânea), vasculite leucocitoclástica, insuficiência respiratória (incluindo casos raramente relatados com resultado fatal), perfuração gastrointestinal (incluindo casos fatais), reações cutâneas com bolhas graves (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, incluindo casos fatais), insuficiência renal (incluindo casos raramente notificados com resultado fatal). Desconhecido: neutropenia tardia, trombocitopenia aguda reversível relacionada à infusão, neuropatia craniana, perda de outros sentidos, perda de audição, infiltrados pulmonares. Foi relatada síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) (ocorreram em pacientes com fatores de risco conhecidos para PRES, incluindo doença subjacente, hipertensão, terapia imunossupressora e / ou quimioterapia).

Gravidez e lactação

O medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas, exceto nos casos em que os possíveis benefícios superem o potencial risco (existe o risco de redução do número de linfócitos B e de desenvolvimento de linfocitopenia em recém-nascidos). As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes, tanto durante o tratamento como por 12 meses após o tratamento. Não deve amamentar durante o tratamento com a preparação e até 12 meses após a sua conclusão.

Comentários

O medicamento não afeta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A preparação deve ser armazenada entre 2-8 ° C. Informações preparadas com base em SPC de 26/04/2018 O SmPC atual está disponível em www.roche.pl.

Interações

Atualmente, existem dados limitados sobre as interações medicamentosas do rituximabe. O rituximabe não afetou a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Também não houve efeito da fludarabina ou da ciclofosfamida na farmacocinética do rituximabe. Pacientes com anticorpos humanos anti-murinos ou anticorpos anti-quiméricos (HAMA / HACA) podem desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade após a administração de outros anticorpos monoclonais para fins diagnósticos ou terapêuticos.

A preparação contém a substância: Rituximab