Terça-feira, 17 de setembro de 2013. - Cientistas do Instituto de Assuntos Médicos de Xangai e do Instituto de Pesquisa Scripps definiram com a maior precisão possível o bloqueio preferido pelo HIV para entrar nas células do sistema imunológico do corpo humano. É um corretor, o CCR5, encontrado na superfície das células ou linfócitos defensores. Não é a única via de entrada do HIV, mas uma das mais importantes.
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) precisa do receptor CD4 para infectar os diferentes linfócitos do organismo, mas também deve interagir com um dos dois co-receptores também presentes na superfície da célula: CCR5 ou CXCR4. Pesquisadores chineses e americanos conseguiram tirar uma foto perfeita da primeira, acrescentando isso ao que já fizeram do outro co-destinatário.
A fotografia perfeita nada mais é do que uma estrutura atômica de alta resolução do corretor, o que é chamado de cristal, algo que, segundo o diretor da área de Patologia Molecular do Centro Nacional de Microbiologia, José Alcamí, é muito difícil de conseguir. esse tipo de molécula, o que justifica a publicação desse achado na prestigiada revista 'Science'.
Conforme explicado por esse especialista, no início da infecção, 100% do HIV usa o corretor CCR5 para entrar na célula, mas, durante toda a infecção, em cerca de 40% dos pacientes, o vírus muda para usar o outro corretor, CXCR4. Naquele momento, os vírus mudam seu sobrenome e passam de chamados 'do tropismo R5' para vírus 'do tropismo X4'. Para complicar ainda mais a equação, alguns vírus - os trópicos R5X4 - entram simultaneamente nos dois locais.
"É uma porta com duas fechaduras; portanto, quando uma delas é bloqueada com uma droga, o vírus pode abrir a porta usando a outra fechadura", diz Alcamí. Esse bloqueio farmacológico foi alcançado apenas uma vez e apenas no CCR5, graças ao Maraviroc, um medicamento hoje usado em soropositivos, quando algumas das combinações indicadas para a primeira linha de tratamento deixam de funcionar.
A consequência mais importante da descoberta publicada na revista Science é que, a partir da estrutura cristalográfica do CCR5, novos medicamentos que atuam nesse objetivo podem ser projetados, impedindo a entrada do HIV por esse co-receptor. Essa ideia é precisamente influenciada pelo editorial que acompanha o artigo, escrito pelo pesquisador da Universidade Cornell Per Johan Klasse. O autor ressalta que servirá não apenas para fabricar novos medicamentos contra o CCR5, mas também para aprimorar o conhecimento sobre a interação do vírus com outras partes das células, como o envelope.
"Os medicamentos podem ser projetados, primeiro no computador e depois de uma maneira real que se encaixa exatamente na estrutura recém-definida", diz Alcamí. Mas, além disso, o achado pode levar hipoteticamente a uma melhora significativa na qualidade de vida de pacientes soropositivos. "No momento, já temos a possibilidade de controlar o vírus com uma única pílula diária, mas, no futuro, você pode pensar em uma terapia que será administrada duas ou mesmo uma vez por semana", disse Alcamí.
O cristal deste co-receptor é adicionado a outros cristais de outras partes do vírus, como seu envelope ou integrase e protease. Todas essas estruturas levaram ao desenvolvimento de novos medicamentos contra o HIV e pode-se dizer que contribuíram para o fato de que o vírus passou de fatal na maioria dos casos para ser controlado com medicação.
Outra vantagem da descoberta é que "ajudará a entender por que existem vírus que preferem uma ou outra trava para abrir a porta de entrada", explica o especialista do CNM.
Os autores do estudo tentam fazer essa fotografia molecular há seis anos, desde que o principal autor Beili Wu, da Materia Medica, escolheu o Instituto de Pesquisa Scripps para fazer seu treinamento de pós-doutorado em co-receptores de HIV, onde ele treinou no laboratório de Raymond Stevens, outro dos autores. "Agora que temos as estruturas tridimensionais dos dois co-receptores, é muito provável que veremos a nova geração de terapias contra o HIV", afirmou o último em comunicado à imprensa.
Para obter essa fotografia de alta qualidade, os cientistas usaram precisamente a droga que bloqueia a entrada do corretor, uma vez que "estabiliza o CCR5 em uma posição", explica Alcamí.
O pesquisador espanhol está familiarizado com o trabalho de seus colegas chineses e americanos. De fato, no estudo de 'Science' são citados dois trabalhos, dos quais ele é co-autor de outro cientista espanhol, Javier García Pérez e pesquisadores do Instituto Pasteur. Em um deles, eles definiram, sem conseguir "atrair" o cristal, as interações entre o Maraceroc e o corretor em que ele atua. No outro, foram estudados alguns aspectos da resistência aos medicamentos, precisamente outra utilidade potencial da descoberta, que também servirá para começar a entender por que, em alguns casos, um medicamento tão eficaz deixa de ser assim.
Alcamí diz que atualmente existem 26 medicamentos contra o HIV. "Embora 10 ou 12 possam ser descartados porque estão desatualizados, ainda temos 14. A prioridade não é tanto obter um número maior de medicamentos, mas, acima de tudo, moléculas que atuam sobre novos alvos no ciclo do vírus", diz ele.
Embora o Maraviroc seja um medicamento da chamada segunda linha (eles não são prescritos para o recém-diagnosticado paciente com HIV), este medicamento é muito importante porque é o único atualmente comercializado que impede a entrada do vírus na célula, embora, como Alcamí indique, Não é suposto intervir na erradicação do vírus.
"É um medicamento poderoso, com muito pouca toxicidade e uma vida muito longa, que permite sonhar com uma futura combinação terapêutica que não precise ser administrada diariamente", diz ele.
Num mundo ideal, essa combinação possível poderia consistir na mistura de dois medicamentos que fecharão a passagem para o HIV nos dois co-receptores. Para o primeiro, o Maraviroc já existe, embora esse cristal permita o desenvolvimento de novos fármacos com o objetivo de bloquear o uso do receptor CCR5 pelo HIV. Para o co-receptor CXCR4, no entanto, não foi possível gerar nenhum medicamento, embora o cristal tenha sido publicado há três anos. "Todas as tentativas falharam devido à toxicidade", conclui Alcamí.
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O vírus da imunodeficiência humana (HIV) precisa do receptor CD4 para infectar os diferentes linfócitos do organismo, mas também deve interagir com um dos dois co-receptores também presentes na superfície da célula: CCR5 ou CXCR4. Pesquisadores chineses e americanos conseguiram tirar uma foto perfeita da primeira, acrescentando isso ao que já fizeram do outro co-destinatário.
A fotografia perfeita nada mais é do que uma estrutura atômica de alta resolução do corretor, o que é chamado de cristal, algo que, segundo o diretor da área de Patologia Molecular do Centro Nacional de Microbiologia, José Alcamí, é muito difícil de conseguir. esse tipo de molécula, o que justifica a publicação desse achado na prestigiada revista 'Science'.
Conforme explicado por esse especialista, no início da infecção, 100% do HIV usa o corretor CCR5 para entrar na célula, mas, durante toda a infecção, em cerca de 40% dos pacientes, o vírus muda para usar o outro corretor, CXCR4. Naquele momento, os vírus mudam seu sobrenome e passam de chamados 'do tropismo R5' para vírus 'do tropismo X4'. Para complicar ainda mais a equação, alguns vírus - os trópicos R5X4 - entram simultaneamente nos dois locais.
"É uma porta com duas fechaduras; portanto, quando uma delas é bloqueada com uma droga, o vírus pode abrir a porta usando a outra fechadura", diz Alcamí. Esse bloqueio farmacológico foi alcançado apenas uma vez e apenas no CCR5, graças ao Maraviroc, um medicamento hoje usado em soropositivos, quando algumas das combinações indicadas para a primeira linha de tratamento deixam de funcionar.
Implicações práticas
A consequência mais importante da descoberta publicada na revista Science é que, a partir da estrutura cristalográfica do CCR5, novos medicamentos que atuam nesse objetivo podem ser projetados, impedindo a entrada do HIV por esse co-receptor. Essa ideia é precisamente influenciada pelo editorial que acompanha o artigo, escrito pelo pesquisador da Universidade Cornell Per Johan Klasse. O autor ressalta que servirá não apenas para fabricar novos medicamentos contra o CCR5, mas também para aprimorar o conhecimento sobre a interação do vírus com outras partes das células, como o envelope.
"Os medicamentos podem ser projetados, primeiro no computador e depois de uma maneira real que se encaixa exatamente na estrutura recém-definida", diz Alcamí. Mas, além disso, o achado pode levar hipoteticamente a uma melhora significativa na qualidade de vida de pacientes soropositivos. "No momento, já temos a possibilidade de controlar o vírus com uma única pílula diária, mas, no futuro, você pode pensar em uma terapia que será administrada duas ou mesmo uma vez por semana", disse Alcamí.
O cristal deste co-receptor é adicionado a outros cristais de outras partes do vírus, como seu envelope ou integrase e protease. Todas essas estruturas levaram ao desenvolvimento de novos medicamentos contra o HIV e pode-se dizer que contribuíram para o fato de que o vírus passou de fatal na maioria dos casos para ser controlado com medicação.
Outra vantagem da descoberta é que "ajudará a entender por que existem vírus que preferem uma ou outra trava para abrir a porta de entrada", explica o especialista do CNM.
Os autores do estudo tentam fazer essa fotografia molecular há seis anos, desde que o principal autor Beili Wu, da Materia Medica, escolheu o Instituto de Pesquisa Scripps para fazer seu treinamento de pós-doutorado em co-receptores de HIV, onde ele treinou no laboratório de Raymond Stevens, outro dos autores. "Agora que temos as estruturas tridimensionais dos dois co-receptores, é muito provável que veremos a nova geração de terapias contra o HIV", afirmou o último em comunicado à imprensa.
Para obter essa fotografia de alta qualidade, os cientistas usaram precisamente a droga que bloqueia a entrada do corretor, uma vez que "estabiliza o CCR5 em uma posição", explica Alcamí.
O pesquisador espanhol está familiarizado com o trabalho de seus colegas chineses e americanos. De fato, no estudo de 'Science' são citados dois trabalhos, dos quais ele é co-autor de outro cientista espanhol, Javier García Pérez e pesquisadores do Instituto Pasteur. Em um deles, eles definiram, sem conseguir "atrair" o cristal, as interações entre o Maraceroc e o corretor em que ele atua. No outro, foram estudados alguns aspectos da resistência aos medicamentos, precisamente outra utilidade potencial da descoberta, que também servirá para começar a entender por que, em alguns casos, um medicamento tão eficaz deixa de ser assim.
Alcamí diz que atualmente existem 26 medicamentos contra o HIV. "Embora 10 ou 12 possam ser descartados porque estão desatualizados, ainda temos 14. A prioridade não é tanto obter um número maior de medicamentos, mas, acima de tudo, moléculas que atuam sobre novos alvos no ciclo do vírus", diz ele.
Embora o Maraviroc seja um medicamento da chamada segunda linha (eles não são prescritos para o recém-diagnosticado paciente com HIV), este medicamento é muito importante porque é o único atualmente comercializado que impede a entrada do vírus na célula, embora, como Alcamí indique, Não é suposto intervir na erradicação do vírus.
"É um medicamento poderoso, com muito pouca toxicidade e uma vida muito longa, que permite sonhar com uma futura combinação terapêutica que não precise ser administrada diariamente", diz ele.
Num mundo ideal, essa combinação possível poderia consistir na mistura de dois medicamentos que fecharão a passagem para o HIV nos dois co-receptores. Para o primeiro, o Maraviroc já existe, embora esse cristal permita o desenvolvimento de novos fármacos com o objetivo de bloquear o uso do receptor CCR5 pelo HIV. Para o co-receptor CXCR4, no entanto, não foi possível gerar nenhum medicamento, embora o cristal tenha sido publicado há três anos. "Todas as tentativas falharam devido à toxicidade", conclui Alcamí.
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