Os fatores de necrose tumoral são citocinas pró-inflamatórias. Isso significa que são proteínas envolvidas em causar inflamação. Dois tipos dessas citocinas foram reconhecidos: TNF-alfa e TNF-beta. Os nomes dessas proteínas são abreviações de fator de necrose tumoral, que significa fator de necrose tumoral. Como funcionam os fatores de necrose tumoral? Como os inibidores de TNF-alfa são usados para tratar doenças?
Índice
- O que é apoptose?
- Como funcionam os fatores de necrose tumoral?
- Como o TNF-alfa afeta as alterações neoplásicas?
- De onde vem o duplo mecanismo de ação do TNF-alfa?
- Que sintomas um aumento nos níveis de TNF no corpo causa?
- TNF-alfa como droga
- Inibidores de TNF-alfa como drogas
- Inibidores de TNF no tratamento da artrite reumatóide
- Inibidores de TNF no tratamento do câncer
- Inibidores de TNF de ocorrência natural
Os fatores de necrose tumoral ativam o processo de morte celular suicida planejada, ou seja, apoptose. É um mecanismo que protege o corpo contra a multiplicação excessiva de células geneticamente mutadas. Quando o processo de apoptose falha, ocorre a carcinogênese. As habilidades pró-apoptóticas do TNF-alfa encontraram aplicação clínica na terapia anticâncer.
O uso dessa droga, infelizmente, está associado a graves efeitos colaterais. O TNF-alfa é raramente administrado localmente na área do tumor.
Por outro lado, os inibidores de TNF apresentam um potencial terapêutico muito mais amplo, que devido aos seus efeitos imunossupressores e imunomoduladores são comumente utilizados no tratamento de doenças autoimunes.
O que é apoptose?
A apoptose desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio dos processos de criação e morte de células no corpo humano. O fenômeno patológico resultante da inibição da morte celular planejada é a formação de neoplasias. Um dos mecanismos que induzem a apoptose é a ativação de receptores localizados na membrana celular. Essas estruturas de membrana são chamadas de domínios da morte. A sua ativação ocorre, inter alia, após a ligação de uma molécula de sinalização apropriada, por exemplo, TNF-alfa.
Quando a apoptose é iniciada devido à estimulação dos receptores pela substância ativadora, a fase executiva segue muito rapidamente. As enzimas apropriadas quebram os blocos de construção das proteínas na célula. O DNA no núcleo é condensado e então cortado em pedaços. Eventualmente, todo o fragmento de célula em corpos apopotóticos que são engolfados por células imunes presas. O TNF-alfa secretado tem a capacidade de atrair neutrófilos e estimular a fagocitose. Isso é importante para remover as células apoptóticas que sobraram da célula.
Graças ao processo de apoptose, as enzimas celulares não penetram e os tecidos saudáveis não são danificados durante a destruição da célula mutada.
Como funcionam os fatores de necrose tumoral?
Os fatores de necrose tumoral são produzidos por células do sistema imunológico, principalmente monócitos e macrófagos. A liberação de TNF é estimulada por estímulos como:
- endotoxinas
- células cancerosas
- toxinas bacterianas
- parasitas
- vírus
- certos medicamentos
O papel principal do TNF é regular a atividade das células imunológicas. TNF, que é uma substância endógena, ou seja, pró-inflamatória produzida pelo corpo. Tem a capacidade de induzir febre, inflamação e inibir o processo de formação do câncer. Também está envolvido no bloqueio da replicação de vírus e na geração de uma resposta imune na forma de sepse.
A pesquisa mostra que a desregulamentação da produção de TNF está envolvida no desenvolvimento de muitas doenças. Isso inclui doença de Alzheimer, câncer, depressão maior, psoríase e doença inflamatória intestinal (DII).
Como o TNF-alfa afeta as alterações neoplásicas?
Os fatores de necrose tumoral são duas vezes opostos à carcinogênese. Isso significa que, dependendo da dose, podem ter propriedades anticancerígenas ou estimular a formação de metástases.
Os baixos níveis de TNF estimulam o crescimento da massa tumoral. Sob sua influência, a apoptose das células mutantes é inibida, enquanto as células saudáveis ao redor da lesão neoplásica são afetadas. Ao mesmo tempo, as células doentes aderem em maior extensão ao endotélio vascular. Isso os leva a viajar pelos vasos, o que resulta na disseminação das alterações neoplásicas por todo o corpo. Os níveis de TNF-alfa aumentam à medida que certos tipos de câncer se desenvolvem. O alto nível desta substância no sangue mostra adversamente a intensificação dos processos de doença. Portanto, a determinação da concentração de TNF-alfa é usada no diagnóstico.
Altas concentrações de TNF-alfa induzem necrose hemorrágica de tumores sólidos. Esta substância causa danos ao endotélio dos vasos sanguíneos do tumor. Também inibe o crescimento, a multiplicação e a função das células, tanto doentes como saudáveis. Este fato, entre outras coisas, resulta na alta toxicidade do TNF-alfa usado como medicamento anticâncer.
De onde vem o duplo mecanismo de ação do TNF-alfa?
Esses dois efeitos opostos causados pelo fator de necrose tumoral devem-se à resposta dose-dependente causada pela estimulação de receptores de morte por essa substância. Após sua ativação, existem duas vias possíveis para o desenvolvimento da situação na célula. Um deles é a ativação de processos que visam defender a célula contra a morte. Isso leva à síntese de uma ampla variedade de proteínas envolvidas na sobrevivência e multiplicação das células.
A segunda reação possível é iniciar a via apoptótica. Graças a ele, a multiplicação e diferenciação das células cancerosas são interrompidas. No entanto, a morte celular induzida por TNF desempenha um papel menor em comparação com seu papel predominante na inflamação. O fator de necrose tumoral ativa as células do sistema imunológico. Aumenta a capacidade de absorção dos neutrófilos e estimula a multiplicação e especialização dos linfócitos T e B. Assim, ajuda a remover ativamente as alterações neoplásicas.
Que sintomas um aumento nos níveis de TNF no corpo causa?
Um aumento local na concentração de TNF causa os principais sintomas de inflamação:
- temperatura mais alta
- edema
- avermelhado
- dor
- perda da função do órgão
Níveis elevados sistêmicos de TNF produzem sintomas semelhantes aos do choque hipotensivo. É uma condição em que ocorre uma falha de múltiplos órgãos e perda de consciência como resultado da resposta aguda do corpo a esta substância. Portanto, o TNF-alfa como uma droga anticâncer é administrado apenas localmente dentro do tumor.
A exposição prolongada a baixos níveis de TNF ocorre durante o desenvolvimento do câncer. Essa presença de longo prazo de um fator de necrose tumoral elevado causa a síndrome de desgaste.
Níveis aumentados de TNF-alfa no corpo estão associados a maior suscetibilidade a alergias. Esta substância também pode estar envolvida no desenvolvimento da asma. Os cientistas agora associam a gênese de muitas doenças auto-imunes a níveis anormais de fator de crescimento no corpo.
TNF-alfa como droga
A história do TNF-alfa na medicina começou no final do século XIX. William Coley, cirurgião de Nova York, observou um tumor maligno encolher após injeção tópica de bactérias estreptococos Streptococcus pyogenes. Na próxima etapa do trabalho, o pesquisador passou a usar microrganismos mortos pela alta temperatura. Estudos mostraram que a redução do tumor não estava associada às próprias bactérias vivas, mas às substâncias que fazem parte de suas paredes celulares. Necrose de fibrossarcoma hemorrágico desenvolvida em animais de laboratório aos quais foram administrados polissacarídeos, que fazem parte das paredes das células bacterianas.
Em 1975, foi isolada uma citocina que se formou na resposta imune ao polissacarídeo bacteriano descoberto por William Coley. Descobriu-se que é essa proteína imunológica, e não as substâncias bacterianas, que causa a necrose hemorrágica dos tumores. A substância foi nomeada "fator de necrose tumoral alfa"ou TNF-alfa para breve.
O fator de necrose tumoral alfa tem sido usado como uma droga anticâncer. Devido ao seu forte efeito tóxico no organismo, não pode ser administrado sistemicamente. É usado apenas topicamente para tratar tumores. Pesquisas ainda estão sendo conduzidas para modificar essa substância para obter um medicamento com toxicidade reduzida e maior eficácia.
Inibidores de TNF-alfa como drogas
Os inibidores de TNF são drogas que suprimem a resposta fisiológica ao fator de necrose tumoral (TNF) como parte da resposta inflamatória.
O fator de necrose tumoral está envolvido no desenvolvimento de doenças autoimunes e imunológicas. Este grupo de distúrbios inclui doenças como:
- artrite reumatoide
- espondilite anquilosante
- doença inflamatória intestinal
- psoríase
- pioderma
- asma refratária
Portanto, pesquisas ainda estão sendo realizadas sobre novos inibidores do TNF que poderiam ser utilizados no tratamento dessas doenças.
Devido ao papel do TNF-alfa na remoção de células cancerosas, os inibidores dessa proteína estimulam a formação de alterações neoplásicas, como os linfomas. Outros efeitos colaterais dessas drogas incluem:
- infecções (especialmente reativação de tuberculose latente)
- insuficiência cardíaca
- indução de autoanticorpos
- reações no local da injeção
A inibição da atividade do TNF pode ser alcançada com anticorpos monoclonais. Este grupo de drogas inclui:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
O bloqueio da atividade do TNF também pode ser induzido usando uma proteína receptora recombinante que bloqueia o receptor do fator de necrose tumoral. O medicamento que atua dessa forma é o etanercepte.
Inibidores de TNF no tratamento da artrite reumatóide
O fator de necrose tumoral demonstrou desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da artrite reumatóide. Foi demonstrado que os níveis de TNF aumentam tanto no líquido sinovial quanto na sinóvia de pacientes com artrite reumatóide. Isso leva à inflamação local.
O uso clínico de inibidores de TNF na artrite reumatóide foi comprovado por Marc Feldmann e Ravinder N. Mainia. Os medicamentos anti-TNF ajudam a eliminar a atividade anormal das células B responsáveis pelo desenvolvimento da doença.
A terapia que combina inibidores de TNF com metotrexato também se mostrou mais eficaz na restauração da qualidade de vida em pacientes com artrite reumatóide em comparação com a terapia com um único medicamento.
Inibidores de TNF no tratamento do câncer
Devido à participação previamente descrita do TNF na formação de metástases, os inibidores dessa substância têm encontrado aplicação como potenciais drogas anticâncer.
A terapia anti-TNF mostrou eficácia apenas moderada no tratamento do câncer.
O infliximabe, um inibidor do TNF-alfa, produz estabilização prolongada da doença em alguns pacientes.
Outro medicamento deste grupo, o etanercept, foi estudado no tratamento de doentes com cancro da mama e cancro do ovário. Também mostrou estabilização do estado da doença nos pacientes.
Por outro lado, estudos sobre o uso dessas drogas no tratamento de pacientes com câncer de pâncreas avançado não mostraram eficácia satisfatória em relação ao placebo.
Inibidores de TNF de ocorrência natural
Estudos recentes mostram que também as substâncias ativas contidas nas plantas podem ter a capacidade de inibir o TNF-alfa. Essas propriedades possuem a curcumina encontrada na cúrcuma e nas catequinas derivadas do chá verde.
Também existem estudos que sugerem que as propriedades antiinflamatórias da cannabis e da Echinacea estão associadas à inibição do fator de necrose tumoral.
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