O cromossomo Filadélfia surge como resultado de uma mutação espontânea que ocorre aleatoriamente. A descoberta do cromossomo Filadélfia foi a primeira evidência na história da medicina de que a genética estava ligada ao desenvolvimento do câncer. Qual é o cromossomo Filadélfia? Que doenças pode acompanhar? Quais são os efeitos do cromossomo Filadélfia?
Índice
- Como é organizado o material genético humano? O que são cromossomos?
- O que é o cromossomo Filadélfia?
- Por que o cromossomo Filadélfia é formado?
- Cromossomo Filadélfia e processos neoplásicos
- O papel do cromossomo Filadélfia no diagnóstico e tratamento de leucemias
O cromossomo Filadélfia é um distúrbio na organização do material genético humano, associado a uma predisposição ao desenvolvimento de cânceres do sangue - leucemias. Em 1959, dois cientistas americanos que trabalhavam na Filadélfia estudavam as células sanguíneas de pacientes que sofriam de leucemia mieloide crônica (LMC). Enquanto conduziam os experimentos, eles notaram a presença de cromossomos encurtados anormalmente construídos. Essa diferença, típica de alguns cânceres hematológicos, foi mais tarde chamada de cromossomo Filadélfia.
Como é organizado o material genético humano? O que são cromossomos?
Antes de lidarmos com a descrição detalhada do cromossomo Filadélfia, vale a pena apresentar brevemente a organização correta do material genético humano.
Cada célula do nosso corpo possui um código genético - uma fita dupla de DNA, que contém todas as informações necessárias para o bom desenvolvimento e atividade dessa célula. Não é difícil adivinhar que a quantidade dessa informação é enorme, o que torna a fita de DNA inimaginavelmente longa. O DNA nessa forma não teria chance de se encaixar no núcleo da célula - portanto, ele deve ser especialmente comprimido e compactado. Esses "feixes" fortemente retorcidos de DNA são chamados de cromossomos.
Corretamente, cada célula contém um conjunto de 23 pares de cromossomos para um total de 46 cromossomos. Em cada par, um cromossomo é herdado da mãe e o outro do pai. O último par de cromossomos são chamados de cromossomos sexuais - esses são os cromossomos XX para a mulher e os cromossomos XY para o homem.
Cada cromossomo possui uma série de genes que, dependendo das necessidades do corpo, podem ser ativados ou desativados em um determinado momento. Quais genes estão no estado ativado afeta o que a célula está realmente fazendo - se está se multiplicando no momento, produzindo proteínas ou em repouso.
O DNA humano, embalado em cromossomos, permanece em uso constante - ele controla constantemente a atividade da célula. O DNA pode ser alterado e danificado durante os processos diários no núcleo da célula. Essas mudanças no material genético são chamadas de mutações.
As mutações podem ter diferentes tamanhos e consequências. Certas mutações minimamente distribuídas geralmente não têm efeito algum na vida celular. Grandes mutações que alteram a estrutura de cromossomos inteiros são chamadas de aberrações cromossômicas estruturais.
A célula tem uma série de sistemas de defesa para remover constantemente as mutações emergentes. Infelizmente, devido a alguns fatores (como envelhecimento ou fatores ambientais, como radiação ionizante), os sistemas de reparo de DNA podem se tornar ineficazes. Nessa situação, a mutação torna-se permanente e pode levar ao desenvolvimento de uma doença genética.
O que é o cromossomo Filadélfia?
O cromossomo Filadélfia é um exemplo de distúrbio da estrutura cromossômica. A translocação mútua é responsável pela sua formação, ou seja, um tipo de mutação em que dois cromossomos se rompem e trocam fragmentos de seus braços um com o outro.
O cromossomo Filadélfia é formado quando a troca ocorre entre os cromossomos 9 e 22. A translocação recíproca leva a um alongamento do cromossomo 9 e um encurtamento do cromossomo 22.
Como resultado do exame citogenético, a presença do cromossomo Filadélfia nas células é marcada esquematicamente t (9; 22) (q34; q11) - esta abreviação denota a troca de fragmentos específicos de braços longos (q) entre os cromossomos 9 e 22.
Por que o cromossomo Filadélfia é formado?
Embora o cromossomo Filadélfia seja uma doença genética, não é uma característica hereditária. O cromossomo Filadélfia é formado como resultado de uma mutação espontânea que ocorre aleatoriamente - não se sabe por que ocorre em algumas pessoas e não em outras.
O único fator ambiental comprovadamente associado a um risco aumentado de formação do cromossomo Filadélfia (bem como a outras mudanças na estrutura do genoma) é a exposição à radiação ionizante.
Cromossomo Filadélfia e processos neoplásicos
Agora que sabemos como o cromossomo Filadélfia é formado, vale a pena perguntar: quais são os efeitos de sua presença na célula? Infelizmente, a substituição de fragmentos de cromossomos, além de alterar sua aparência, acarreta consequências muito mais sérias.
Deve-se notar aqui que fragmentos específicos de material genético são transferidos entre cromossomos. No caso do cromossomo Filadélfia, o gene BCR é transferido do cromossomo 22 para a região do gene ABL, localizado no cromossomo 9. Dessa forma, é criado o chamado gene de fusão, ou seja, criado pela união de dois genes.
O gene ABL pertence a um grupo único de genes chamados proto-oncogênios. Em condições normais, sua função permanece sob supervisão constante - o gene é constantemente "vigiado" para que não se torne superativado. A combinação dos genes BCR-ABL causa uma perda desse controle. ABL então se torna um oncogene - ou seja, um gene que leva ao câncer.
O gene BCR-ABL recém-formado leva à produção contínua de uma proteína que tem um grande impacto na atividade da célula. Essa proteína leva à multiplicação contínua e rápida de células que estão fora de qualquer controle. Além disso, essas células param de morrer naturalmente e se tornam "imortais".
Associamos esta descrição do comportamento das células ao câncer. E com razão, porque o cromossomo Filadélfia é um dos mecanismos geneticamente determinados para o desenvolvimento da leucemia.
A formação de leucemia está associada à multiplicação descontrolada de glóbulos brancos. O cromossomo Filadélfia, presente nas células precursoras da medula óssea, produz enormes quantidades de leucócitos, que passam para a corrente sanguínea e podem se infiltrar em uma ampla variedade de órgãos.
O tipo mais comum de leucemia associada ao cromossomo Filadélfia é a leucemia mieloide crônica (LMC) - o cromossomo Filadélfia é detectado em mais de 90% dos pacientes com a doença.
A mera presença do cromossomo Filadélfia não é a única base para qualificar a leucemia como LMC, pois também pode ocorrer em outros tipos de leucemia. Estes incluem, entre outros:
- leucemia linfoblástica aguda (LLA)
- (menos comumente) leucemia mieloide aguda (LMA)
- leucemia de tipo misto
O papel do cromossomo Filadélfia no diagnóstico e tratamento de leucemias
A descoberta do cromossomo Filadélfia abriu uma série de possibilidades no diagnóstico e na terapia das leucemias. O diagnóstico e a classificação do tipo de leucemia são atualmente baseados em vários tipos de pesquisa:
- hemograma periférico com esfregaço
- e o estudo das células da medula óssea
Devido aos avanços no campo do diagnóstico citogenético (a capacidade de visualizar células ao microscópio com grande ampliação) e do diagnóstico molecular (análise direta de DNA), no caso de suspeita de leucemia, tanto o cromossomo Filadélfia quanto os testes do gene de fusão BCR-ABL são realizados. A confirmação de sua presença é a base para o diagnóstico de leucemia mieloide crônica (LMC).
O cromossomo Filadélfia, como mencionado anteriormente, também pode ser encontrado em outros tipos de leucemia. É então um fator útil na classificação e influência na escolha da terapia - o tipo específico de leucemia é definido como:
- Ph (Filadélfia) -positivo
- ou Ph-negativo
Se o cromossomo Filadélfia estiver presente, o paciente geralmente é elegível para terapia direcionada com imatinibe e derivados (veja abaixo).
Além de um avanço na descoberta da relação das mutações cromossômicas com o desenvolvimento de cânceres hematológicos, a pesquisa sobre o cromossomo Filadélfia e o gene BCR-ABL resultou no desenvolvimento de métodos modernos e direcionados de terapia anticâncer.
Graças à descoberta de uma proteína - o produto do gene BCR-ABL, que causa a multiplicação contínua e descontrolada de células, novos grupos de drogas foram desenvolvidos. Esta proteína é chamada de tirosina quinase, e as drogas que inibem sua atividade são chamadas inibidores da tirosina quinase.
Imatinibe foi o primeiro bloqueador de tirosina quinase a ser introduzido no mercado farmacêutico. O uso desse medicamento no tratamento da leucemia mielóide crônica foi um ponto de inflexão - o medicamento é altamente eficaz e melhora significativamente o prognóstico dos pacientes. Atualmente, existem mais preparações disponíveis no mercado com mecanismo de ação análogo ao Imatinibe. Eles são usados, entre outros, naqueles pacientes nos quais o Imatinibe não forneceu a resposta esperada.
A citogenética do cromossomo Filadélfia também é útil no monitoramento do curso da doença e na avaliação da resposta ao tratamento. A diminuição do número de células com o cromossomo Filadélfia na medula óssea indica uma resposta positiva à terapia.
Bibliografia:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "The Philadelphia chromosome in leukemogenesis" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, acesso online
- "O legado do cromossomo Filadélfia" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 1 de agosto de 2007; 117 (8), acesso on-line
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