Uma tempestade de citocinas representa uma resposta inflamatória violenta que foge do controle do nosso corpo. Normalmente, a resposta inflamatória a uma infecção viral, por exemplo, é autolimitada, mas em algumas pessoas a ativação do sistema imunológico é tão forte que pode causar danos a muitos órgãos e, eventualmente, até a morte. Estudos recentes provaram que a tempestade de citocinas é uma das principais causas de morte em pessoas que sofrem de COVID-19.
Índice:
- Tempestade de citocinas - o que é?
- Tempestade de citocinas - o mecanismo de sua formação
- Tempestade de citocinas - causa
- Tempestade de citocinas - consequências
- Tempestade de citocinas - sintomas
- Tempestade de citocinas - tratamento
- Tempestade de citocinas - COVID-19 e outras pandemias
Tempestade de citocinas - o que é?
Uma tempestade de citocinas, ou hipercitocineemia ou cascata de citocinas, é uma reação excessiva e descontrolada do sistema imunológico que libera grandes quantidades de substâncias pró-inflamatórias. Tempestades de citocinas não tratadas podem levar a complicações graves, como sepse, choque, danos aos tecidos e falência de múltiplos órgãos, com subsequente morte.
A tempestade de citocinas não é classificada como uma entidade de doença, mas como um complexo de respostas imunes que podem aparecer no curso de várias condições clínicas, por exemplo, doenças infecciosas.
O termo "tempestade de citocinas" foi usado pela primeira vez em 1993 para descrever os efeitos da doença do enxerto contra o hospedeiro que pode ocorrer no corpo do receptor após o transplante de órgão. Em 2003, também foi demonstrado que uma tempestade de citocinas pode estar relacionada à resposta do corpo à infecção por vírus, bactérias ou fungos.
O termo "tempestade de citocinas" parece ser usado pela primeira vez no contexto da infecção pelo vírus da influenza aviária H5N1 em 2005. Depois, começou a ser usado cada vez mais amplamente na literatura científica.
Tempestade de citocinas - o mecanismo de sua formação
O início de uma tempestade de citocinas pode ocorrer, por exemplo, durante uma infecção por um vírus influenza. Após a infecção, o vírus entra nas células epiteliais do trato respiratório superior e inferior por meio do processo de endocitose. Em seguida, o material genético viral é reconhecido pela chamada padrões moleculares relacionados a patógenos (PAMP para abreviar), que por sua vez podem iniciar uma resposta do sistema imunológico, incluindo uma tempestade de citocinas.
Durante uma tempestade de citocinas, as células do sistema imunológico são ativadas rapidamente. Divisão rápida de linfócitos T e linfócitos B, monócitos, macrófagos, células dendríticas e células NK e sua superprodução de mais de 150 citocinas diferentes.
Uma característica da tempestade de citocinas é a perda de feedback negativo pelo sistema imunológico, que inibe fisiologicamente a produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias. A liberação de citocinas induz a liberação de outras citocinas, o que inicia uma reação em cadeia imparável. Trata-se de uma espécie de círculo vicioso autopropulsor.
As citocinas são um grupo diversificado de pequenas moléculas que são secretadas principalmente pelas células do sistema imunológico para se comunicarem umas com as outras. Entre as funções mais importantes das citocinas estão o controle da divisão e diferenciação das células imunes e a regulação da resposta inflamatória.
As citocinas incluem proteínas como:
- Interferons (IFNs) que desempenham um papel importante na imunidade inata a vírus e outros micróbios
- Interleucinas (IL) que regulam principalmente a diferenciação e ativação das células imunológicas. Eles podem ter funções pró-inflamatórias (ativando a resposta inflamatória) ou antiinflamatórias (inibindo a resposta inflamatória)
- As quimiocinas agem como substâncias que "atraem" as células do sistema imunológico e controlam seu movimento para os locais de inflamação
- Os fatores estimuladores de colônias (CSFs) controlam a hematopoiese, o processo de produção de células imunes maduras a partir de células-tronco do sangue
- O fator de necrose tumoral (TNF) é talvez a citocina pró-inflamatória mais estudada que desempenha um papel central na tempestade de citocinas
Tempestade de citocinas - causa
Os fatores que levam a uma tempestade de citocinas estão associados a uma ampla variedade de doenças infecciosas e não infecciosas. Os agentes infecciosos incluem:
- estreptococos do grupo A
- citomegalovírus
- Vírus de Epstein Barr
- Vírus ebola
- vírus da gripe
- vírus da varíola
- coronavírus, por exemplo, SARS-CoV, MERS-CoV
Os fatores não infecciosos incluem:
- doença do enxerto contra hospedeiro
- esclerose múltipla
- artrite idiopática juvenil
- inflamação do pâncreas
- cânceres, por exemplo, linfomas
- terapias biológicas, por exemplo, rituximabe
- síndrome hemofagocítica
- síndrome de ativação macrofágica
Um dos maiores mistérios que cercam uma tempestade de citocinas é por que algumas pessoas parecem ser particularmente vulneráveis e outras resistentes ao desenvolvimento de uma tempestade de citocinas. Isso provavelmente está relacionado à variabilidade genética da resposta imune na população humana.
Tempestade de citocinas - consequências
A tempestade de citocinas é uma importante causa de morte em pacientes infectados com vírus como Ebola, Marburg, coronavírus e gripe pandêmica. A lesão pulmonar aguda (LPA) é uma consequência comum de uma tempestade de citocinas em vírus que afetam os pulmões, como o SARS-CoV e o vírus influenza.
A LPA é caracterizada por uma resposta inflamatória aguda do tecido pulmonar seguida por uma fase crônica de deposição de colágeno pulmonar e fibrose. Com o tempo, a LPA pode evoluir para sua forma mais grave, a síndrome da dificuldade respiratória aguda (SDRA).
A pneumonia local pode se espalhar pelo sistema circulatório de todo o corpo, causando estragos em outros órgãos. Eventualmente, uma síndrome clínica grave na forma de sepse pode ser observada.
Pessoas com sepse grave induzida por infecção têm perfis característicos de citocinas no sangue que mudam com o tempo. As citocinas de resposta aguda são TNF, interleucina-1 e 8, que aparecem minutos ou horas após a infecção, seguidas por um aumento acentuado nos níveis de interleucina-6. O antiinflamatório interleucina-10 surge um pouco mais tarde, à medida que o corpo tenta controlar a resposta inflamatória sistêmica aguda.
Além das infecções pulmonares, a tempestade de citocinas é uma consequência de infecções graves do trato gastrointestinal, trato urinário, sistema nervoso central, pele e espaços articulares.
Tempestade de citocinas - sintomas
- febre
- fadiga
- perda de apetite
- dor nos músculos e articulações
- nausea e vomito
- diarréia
- queda na pressão arterial
- batimento cardíaco rápido
- apreensões
- Dor de cabeça
- delírio e alucinações
- emaranhamento
- erupção cutânea
No entanto, os testes de laboratório mostram um alto nível de:
- compostos de nitrogênio no sangue
- D-dímeros
- aminotransferases
- ferritina
- Proteínas CRP
- interleucina-6
- lactato desidrogenase
- tempo de protrombina prolongado
- baixa contagem de plaquetas no sangue
Tempestade de citocinas - tratamento
Atualmente, não existe uma única terapia de tempestade com citocinas e medicamentos projetados especificamente para tratá-la. A abordagem principal no tratamento desta síndrome é induzir imunossupressão, ou seja, reduzir a capacidade de resposta do sistema imunológico. Para este efeito, drogas como:
- corticosteróides
- inibidores de citocinas, por exemplo, tocilizumabe
Tempestade de citocinas - COVID-19 e outras pandemias
O acúmulo de evidências clínicas sugere que o subgrupo de pacientes graves com COVID-19 induzido pelo vírus SARS-CoV-2 pode apresentar síndrome de tempestade de citocinas.
Um estudo multicêntrico retrospectivo publicado por Ruan et al., No qual 150 casos confirmados de COVID-19 foram analisados, mostrou que a mortalidade de COVID-19 pode ser devido a uma tempestade de citocinas ativadas por vírus. Nestes pacientes, foram observados níveis aumentados de ferritina e interleucina-6 no sangue. Isso pode ter implicações importantes para o tratamento da doença, já que o tratamento com COVID-19 é atualmente de suporte.
Portanto, sugere-se que os pacientes com COVID-19 grave devem ser rastreados para tempestades de citocinas (por exemplo, medindo a ferritina) para identificar um subconjunto de pacientes para os quais a terapia imunossupressora seria eficaz. Esta nova abordagem terapêutica está sendo testada no Departamento de Doenças Infecciosas do Independent Public Clinical Hospital No. 1 em Lublin.
Uma tempestade de citocinas pode explicar a taxa de mortalidade entre os jovens do COVID-19, uma vez que uma situação semelhante foi observada em 1918 durante a pandemia de gripe espanhola. Naquela época, mais da metade das mortes ocorreram em indivíduos saudáveis com idades entre 18 e 40 anos e foram causadas pela tempestade de citocinas que levou à síndrome do desconforto respiratório agudo.
Por outro lado, o fenômeno de uma tempestade de citocinas explica por que as crianças ficam mais brandas por serem infectadas com o vírus SARS-CoV-2. Seu sistema imunológico é simplesmente subdesenvolvido e não reage tão violentamente à presença do vírus.
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- Ruan Q. et al., Preditores clínicos de mortalidade por COVID-19 com base em uma análise de dados de 150 pacientes de Wuhan, China. Intensive Care Med 2020. - acesso online
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