Sexta-feira, 6 de setembro de 2013. - Antoni Ribas ainda se lembra do rosto atônito de seus companheiros quando, no final da residência, há 17 anos, ele lhes disse que estava indo para os Estados Unidos para se especializar em imunologia de tumores. Naquela época, estimular a defesa do corpo para combater o câncer era considerado pela comunidade médica como um caminho que levava apenas a um caminho morto.
Essa mesma cara de surpresa é a que, provavelmente, alguns desses colegas observaram os resultados esperançosos de uma nova geração de medicamentos que ajudam o próprio corpo a combater as células tumorais.
Esses medicamentos, ainda em desenvolvimento, visam impedir que as células cancerígenas se escondam e escapem das células do sistema imunológico, os linfócitos. Com todas as reservas que devem ser tomadas na luta contra essa complexa doença (ou doenças), são cerca de 200 diferentes e cada paciente responde diferentemente a cada uma) e há quem fale de uma nova etapa contra o câncer.
"Os novos avanços apresentados de certa forma constituem uma revolução na estratégia de tratamento contra a doença e, em alguns casos, marcarão um antes e depois", diz César Rodríguez, secretário científico da Sociedade Espanhola de Oncologia Médica (SEOM), que participaram da apresentação dos resultados de algumas dessas terapias no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Médica (ASCO), realizado em Chicago há alguns meses.
Antoni Ribas, que desde o Jonsson Comprehensive Cancer Center da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) se tornou um dos mais respeitados especialistas em imunologia de tumores do mundo, é responsável por um dos estudos que mais atraiu atenção. O médico e pesquisador catalão ofereceu os primeiros resultados (fase I) obtidos com a administração de lambrolizumabe - uma droga em desenvolvimento - em 135 pacientes com melanoma avançado.
Em 40% dos pacientes, o tamanho do tumor foi reduzido em mais da metade. Entre os que receberam a dose mais alta, 52% dos pacientes apresentaram melhora. No geral, foi eficaz em 70% dos casos. É "a taxa mais alta de resposta duradoura ao melanoma de qualquer medicamento testado até o momento para melanoma e sem efeitos colaterais graves na maioria dos casos", segundo os autores do estudo.
Além dos resultados obtidos, a coisa realmente interessante sobre a droga é a mudança no conceito de seu mecanismo de ação. O medicamento, desenvolvido pela Merck, não destrói células cancerígenas. Também não interfere com os mecanismos moleculares do tumor para que não prolifere. Em vez disso, ele consegue desativar o escudo usado pelas células tumorais para camuflar, enganar e desviar do ataque dos linfócitos T, as células do sistema imunológico responsáveis por combatê-las.
Os linfócitos reconhecem as células tumorais através de uma molécula, chamada morte programada 1 (PD-1), que eles têm em sua membrana. Quando esta proteína entra em contato com a superfície das células neoplásicas, as reconhece e o sistema imunológico as ataca. PD-1 atuaria como um detector de células malignas de linfócitos. No entanto, entre os mecanismos de resistência que os tumores desenvolveram contra as estratégias de defesa do corpo, está uma proteína que está na superfície de algumas células tumorais e que bloqueia os detectores de células cancerígenas, o PD-1. Essa molécula, chamada PD-L1, liga-se às proteínas PD-1 e as inativa. Dessa maneira, o linfócito identifica a célula tumoral como não perigosa e não a ataca, de modo que o tumor continua a proliferar sem desencadear uma resposta do sistema imunológico.
Na base desse mecanismo estão os freios que o corpo humano desenvolveu para impedir processos autoimunes. Esses fenômenos são desencadeados quando há uma incompatibilidade no sistema imunológico, pelo qual as defesas combatem as células saudáveis que devem proteger. A comunicação estabelecida entre o PD-1 e o PD-L1 faz parte das estratégias projetadas para que o sistema imunológico reconheça as células do próprio corpo e não as considere perigosas. Ou seja, atacar agentes invasores ou células malignas que se replicam incontrolavelmente, mas não para suas próprias células saudáveis. O problema surge quando os tumores se disfarçam como células saudáveis gerando PD-L1 ou superexpressando-o, o que lhes permite evitar sua aniquilação.
A droga que Ribas desenvolveu bloqueia o receptor de linfócitos PD-1, de modo que as células tumorais não podem mais se disfarçar como saudáveis. O estudo mostra como, graças a esta droga, os linfócitos combatem não apenas neoplasias primárias, mas também metástases.
Os laboratórios perceberam a importância dessa estratégia terapêutica e estão dedicando seus esforços (e seus recursos) para explorar esses caminhos promissores que já deram seus primeiros resultados. É o caso do ipilimumab (Yervoy em nome comercial, da Bristol-Myers Squibb), que chegou ao mercado espanhol em dezembro do ano passado para tratar o melanoma metastático no qual as terapias anteriores falharam.
Este medicamento bloqueia outra proteína da membrana das células T (CTLA4) que também inibe a ativação das defesas. Assim como o lambrolizumabe, a droga se liga ao receptor celular do sistema imunológico e permite que eles atacem as células neoplásicas.
Talvez o futuro da imunoterapia contra o câncer seja bloquear não um, mas vários dos interruptores que desativam a atividade linfocitária. Para este endereço aponta outro dos trabalhos que foram apresentados na ASCO. Pesquisadores do Ludwig Center for Cancer Immunotherapy no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, em Nova York, combinaram dois medicamentos que atuam nos inibidores do controle imunológico. Um deles é o ipilimumab. O outro é um medicamento em desenvolvimento chamado nivolumab (outro inibidor da PD-1). Apesar de o estudo ter sido limitado a um pequeno grupo de pacientes (86) com melanoma metastático, em algumas doses ocorreu uma redução de 80% no tumor em metade dos pacientes em 12 semanas.
Estes são alguns dos trabalhos mais fortes. Mas existem muitos outros medicamentos que estão explorando maneiras de eliminar as barreiras que retardam a ação dos linfócitos contra o câncer. Algumas são variações sobre o mesmo tópico, como a inibição de ligantes de células tumorais, a molécula PD-L1. Nesse caso, o receptor não é bloqueado nos linfócitos que os impede de agir, mas a atração usada pelo câncer para confundi-los.
O hospital Vall d'Hebron, em Barcelona, participa de um teste com um anticorpo monoclonal (Medi4736) que bloqueia o PD-L1 desenvolvido pelo laboratório MedImmune. Javier Cortés, chefe da Unidade de Câncer de Mama e da Unidade de Melanoma do centro, explica que eles estão analisando seus efeitos em pacientes com câncer de mama. "Temos dados provisórios, mas muito interessantes", diz ele.
De qualquer forma, ainda existem questões não resolvidas relacionadas à imunoterapia aplicada ao câncer. Por exemplo, a resposta diferente entre os pacientes. Enquanto em alguns é limitado, em outros é espetacular. Ribas cita o caso de uma paciente com melanoma que participou dos primeiros ensaios do medicamento ipilimumab, há 12 anos, e viu como o tumor desapareceu. Em 10% dos casos - como este - a resposta é duradoura. O sistema imunológico aprende a reconhecer as células tumorais e mantê-las afastadas, o que é uma vantagem sobre outros tratamentos. "Talvez nos casos em que haja uma resposta total, é porque o sistema imunológico desses pacientes não é tão lento quanto no restante", diz Ribas.
Outro aspecto pendente de resolução é saber por que os melhores resultados foram obtidos em pacientes com melanoma e, à distância, câncer de pulmão e rim. "Nos dois primeiros, geralmente são tumores induzidos por agentes cancerígenos, como o sol ou o tabaco, que causam mutações no DNA. É provável que, devido a essas mutações, eles gerem proteínas que podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico como estranhas e são mais fáceis de detectar reconhecer ", acrescenta o médico e pesquisador da UCLA.
Além dessas questões, os bons resultados que a imunoterapia contra o câncer está mostrando deixam cada vez menos espaço para os céticos. "Os dados que estão saindo são espetaculares", diz Javier Cortés, "especialmente no caso de melanoma, cujo tratamento está passando por uma revolução". "Estamos começando a conhecer a resposta imune muito melhor, para que possamos melhorá-la e otimizá-la".
Javier Guillem o influencia. Este especialista é o chefe de oncologia médica do Instituto Valenciano de Oncologia (IVO), uma fundação especializada no tratamento de neoplasias que funciona como um centro de referência na Comunidade Valenciana. Guillem é definido como um convertido. "Eu era um cético em relação à imunoterapia, mas agora acredito nisso", diz ele com um meio sorriso.
Este oncologista lembra que há décadas eles usam drogas (interleucinas, citocinas como interferon) que estimulam o sistema imunológico contra o câncer. No entanto, não se sabia como eles agiam. A diferença com o momento atual é que "o câncer escapa aos mecanismos de defesa do corpo e agora sabemos o porquê". "Agora posso dizer que acredito em imunoterapia", diz ele, "não é uma teoria, mas que começa a dar bons resultados e, em alguns casos, até melhor do que com qualquer outra terapia".
Além da quimioterapia e tratamentos personalizados baseados nas características genéticas de cada indivíduo, tudo sugere que a oncologia em breve terá novas ferramentas baseadas na imunoterapia, resultado de medicamentos que já estão sendo desenvolvidos, assim como o restante das linhas de pesquisa em andamento. "Nos últimos 10 anos, mais informações científicas relacionadas ao câncer foram geradas do que nos 2.000 anos anteriores", diz Guillem.
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Essa mesma cara de surpresa é a que, provavelmente, alguns desses colegas observaram os resultados esperançosos de uma nova geração de medicamentos que ajudam o próprio corpo a combater as células tumorais.
Esses medicamentos, ainda em desenvolvimento, visam impedir que as células cancerígenas se escondam e escapem das células do sistema imunológico, os linfócitos. Com todas as reservas que devem ser tomadas na luta contra essa complexa doença (ou doenças), são cerca de 200 diferentes e cada paciente responde diferentemente a cada uma) e há quem fale de uma nova etapa contra o câncer.
"Os novos avanços apresentados de certa forma constituem uma revolução na estratégia de tratamento contra a doença e, em alguns casos, marcarão um antes e depois", diz César Rodríguez, secretário científico da Sociedade Espanhola de Oncologia Médica (SEOM), que participaram da apresentação dos resultados de algumas dessas terapias no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Médica (ASCO), realizado em Chicago há alguns meses.
Antoni Ribas, que desde o Jonsson Comprehensive Cancer Center da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) se tornou um dos mais respeitados especialistas em imunologia de tumores do mundo, é responsável por um dos estudos que mais atraiu atenção. O médico e pesquisador catalão ofereceu os primeiros resultados (fase I) obtidos com a administração de lambrolizumabe - uma droga em desenvolvimento - em 135 pacientes com melanoma avançado.
Em 40% dos pacientes, o tamanho do tumor foi reduzido em mais da metade. Entre os que receberam a dose mais alta, 52% dos pacientes apresentaram melhora. No geral, foi eficaz em 70% dos casos. É "a taxa mais alta de resposta duradoura ao melanoma de qualquer medicamento testado até o momento para melanoma e sem efeitos colaterais graves na maioria dos casos", segundo os autores do estudo.
Além dos resultados obtidos, a coisa realmente interessante sobre a droga é a mudança no conceito de seu mecanismo de ação. O medicamento, desenvolvido pela Merck, não destrói células cancerígenas. Também não interfere com os mecanismos moleculares do tumor para que não prolifere. Em vez disso, ele consegue desativar o escudo usado pelas células tumorais para camuflar, enganar e desviar do ataque dos linfócitos T, as células do sistema imunológico responsáveis por combatê-las.
Os linfócitos reconhecem as células tumorais através de uma molécula, chamada morte programada 1 (PD-1), que eles têm em sua membrana. Quando esta proteína entra em contato com a superfície das células neoplásicas, as reconhece e o sistema imunológico as ataca. PD-1 atuaria como um detector de células malignas de linfócitos. No entanto, entre os mecanismos de resistência que os tumores desenvolveram contra as estratégias de defesa do corpo, está uma proteína que está na superfície de algumas células tumorais e que bloqueia os detectores de células cancerígenas, o PD-1. Essa molécula, chamada PD-L1, liga-se às proteínas PD-1 e as inativa. Dessa maneira, o linfócito identifica a célula tumoral como não perigosa e não a ataca, de modo que o tumor continua a proliferar sem desencadear uma resposta do sistema imunológico.
Na base desse mecanismo estão os freios que o corpo humano desenvolveu para impedir processos autoimunes. Esses fenômenos são desencadeados quando há uma incompatibilidade no sistema imunológico, pelo qual as defesas combatem as células saudáveis que devem proteger. A comunicação estabelecida entre o PD-1 e o PD-L1 faz parte das estratégias projetadas para que o sistema imunológico reconheça as células do próprio corpo e não as considere perigosas. Ou seja, atacar agentes invasores ou células malignas que se replicam incontrolavelmente, mas não para suas próprias células saudáveis. O problema surge quando os tumores se disfarçam como células saudáveis gerando PD-L1 ou superexpressando-o, o que lhes permite evitar sua aniquilação.
A droga que Ribas desenvolveu bloqueia o receptor de linfócitos PD-1, de modo que as células tumorais não podem mais se disfarçar como saudáveis. O estudo mostra como, graças a esta droga, os linfócitos combatem não apenas neoplasias primárias, mas também metástases.
Os laboratórios perceberam a importância dessa estratégia terapêutica e estão dedicando seus esforços (e seus recursos) para explorar esses caminhos promissores que já deram seus primeiros resultados. É o caso do ipilimumab (Yervoy em nome comercial, da Bristol-Myers Squibb), que chegou ao mercado espanhol em dezembro do ano passado para tratar o melanoma metastático no qual as terapias anteriores falharam.
Este medicamento bloqueia outra proteína da membrana das células T (CTLA4) que também inibe a ativação das defesas. Assim como o lambrolizumabe, a droga se liga ao receptor celular do sistema imunológico e permite que eles atacem as células neoplásicas.
Talvez o futuro da imunoterapia contra o câncer seja bloquear não um, mas vários dos interruptores que desativam a atividade linfocitária. Para este endereço aponta outro dos trabalhos que foram apresentados na ASCO. Pesquisadores do Ludwig Center for Cancer Immunotherapy no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, em Nova York, combinaram dois medicamentos que atuam nos inibidores do controle imunológico. Um deles é o ipilimumab. O outro é um medicamento em desenvolvimento chamado nivolumab (outro inibidor da PD-1). Apesar de o estudo ter sido limitado a um pequeno grupo de pacientes (86) com melanoma metastático, em algumas doses ocorreu uma redução de 80% no tumor em metade dos pacientes em 12 semanas.
Estes são alguns dos trabalhos mais fortes. Mas existem muitos outros medicamentos que estão explorando maneiras de eliminar as barreiras que retardam a ação dos linfócitos contra o câncer. Algumas são variações sobre o mesmo tópico, como a inibição de ligantes de células tumorais, a molécula PD-L1. Nesse caso, o receptor não é bloqueado nos linfócitos que os impede de agir, mas a atração usada pelo câncer para confundi-los.
O hospital Vall d'Hebron, em Barcelona, participa de um teste com um anticorpo monoclonal (Medi4736) que bloqueia o PD-L1 desenvolvido pelo laboratório MedImmune. Javier Cortés, chefe da Unidade de Câncer de Mama e da Unidade de Melanoma do centro, explica que eles estão analisando seus efeitos em pacientes com câncer de mama. "Temos dados provisórios, mas muito interessantes", diz ele.
De qualquer forma, ainda existem questões não resolvidas relacionadas à imunoterapia aplicada ao câncer. Por exemplo, a resposta diferente entre os pacientes. Enquanto em alguns é limitado, em outros é espetacular. Ribas cita o caso de uma paciente com melanoma que participou dos primeiros ensaios do medicamento ipilimumab, há 12 anos, e viu como o tumor desapareceu. Em 10% dos casos - como este - a resposta é duradoura. O sistema imunológico aprende a reconhecer as células tumorais e mantê-las afastadas, o que é uma vantagem sobre outros tratamentos. "Talvez nos casos em que haja uma resposta total, é porque o sistema imunológico desses pacientes não é tão lento quanto no restante", diz Ribas.
Outro aspecto pendente de resolução é saber por que os melhores resultados foram obtidos em pacientes com melanoma e, à distância, câncer de pulmão e rim. "Nos dois primeiros, geralmente são tumores induzidos por agentes cancerígenos, como o sol ou o tabaco, que causam mutações no DNA. É provável que, devido a essas mutações, eles gerem proteínas que podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico como estranhas e são mais fáceis de detectar reconhecer ", acrescenta o médico e pesquisador da UCLA.
Além dessas questões, os bons resultados que a imunoterapia contra o câncer está mostrando deixam cada vez menos espaço para os céticos. "Os dados que estão saindo são espetaculares", diz Javier Cortés, "especialmente no caso de melanoma, cujo tratamento está passando por uma revolução". "Estamos começando a conhecer a resposta imune muito melhor, para que possamos melhorá-la e otimizá-la".
Javier Guillem o influencia. Este especialista é o chefe de oncologia médica do Instituto Valenciano de Oncologia (IVO), uma fundação especializada no tratamento de neoplasias que funciona como um centro de referência na Comunidade Valenciana. Guillem é definido como um convertido. "Eu era um cético em relação à imunoterapia, mas agora acredito nisso", diz ele com um meio sorriso.
Este oncologista lembra que há décadas eles usam drogas (interleucinas, citocinas como interferon) que estimulam o sistema imunológico contra o câncer. No entanto, não se sabia como eles agiam. A diferença com o momento atual é que "o câncer escapa aos mecanismos de defesa do corpo e agora sabemos o porquê". "Agora posso dizer que acredito em imunoterapia", diz ele, "não é uma teoria, mas que começa a dar bons resultados e, em alguns casos, até melhor do que com qualquer outra terapia".
Além da quimioterapia e tratamentos personalizados baseados nas características genéticas de cada indivíduo, tudo sugere que a oncologia em breve terá novas ferramentas baseadas na imunoterapia, resultado de medicamentos que já estão sendo desenvolvidos, assim como o restante das linhas de pesquisa em andamento. "Nos últimos 10 anos, mais informações científicas relacionadas ao câncer foram geradas do que nos 2.000 anos anteriores", diz Guillem.
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